大连2020 ENETs速递—神经内分泌肿瘤具有争议的治

2020年3月11日，欧洲神经内分泌协会（ENETS）首次在线上召开会议。本阶段的会议由Rocio Garcia-Carbonero主持，主要围绕NEN具有争议的治疗策略进行讨论，共包括以下几个方面：主动监测在NEN的实施、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）在非胃肠胰NEN的角色、肝移植的最佳时机和免疫治疗NEN的现状和前景。

法国Philippe Ruszniewski教授讨论了在NEN临床管理中的主动监测的适应人群。由于半数以上的NEN在确诊时候已经出现远处转移，难以进行根治性手术治疗，对于经过药物治疗疾病达到稳定的患者，观察随访是临床中经常选择的手段。Philippe教授主要通过两个角度进行阐述如何选择主动监测的患者：偶然发现的胃肠道或胰腺小肿瘤，无症状、低级别晚期转移性NET（通常伴有小灶肝转移）。流行病学提示小肿瘤最常发生的部位在于胃、阑尾、直肠和胰腺。胃NEN包括3种类型，其中I型内镜常表现为多发的、小的（<1-2cm）、息肉样肿物。ENET指南推荐对于肿瘤直径<1cm的I型胃NET，可以考虑主动监测，或通过内镜切除所有息肉。肿瘤直径≤1cm的空肠NET，71%仍可发生区域淋巴结转移，即使是小病灶仍存在肠梗阻风险，因此，推荐积极进行手术治疗。肿瘤直径<1cm的直肠NET推荐内镜切除、局部切除或根治性手术治疗，不推荐主动监测。肿瘤直径<2cm的无功能性局限期胰腺NET，选择手术还是主动监测存在争议，推荐综合考虑患者意愿、局部症状、肿瘤部位、Ki67指数等因素。对于肿瘤负荷低、无功能性、远处转移性NET，可以考虑主动监测以提高患者的生活质量。另外， RECIST标准所定义的疾病稳定（SD）并不适合于NET患者，肿瘤增长速度（TRG）或许是未来可选择的监测疾病状态的指标。

美国的Lisa Bodei教授阐述PRRT治疗在非胃肠胰NET的应用。PRRT治疗已经发展超过20年的历程，包括Y-和Lu-PPRT等治疗手段，对于抗肿瘤增殖、缓解症状、提高生活质量、降低肿瘤标记物水平、延长生存等具有重要的价值。PRRT耐受性良好，常见的不良反应包括慢性肾损伤和骨髓抑制，但是这些反应通常轻微可逆。NETTER-1研究已经证实177Lu- DOTATATE治疗NET患者可以显著改善患者的症状、延长PFS和OS。另外，¹⁸F-FDG PET/CT状态可以反映患者治疗的生存获益情况，FDG阴性和阳性患者的中位PFS分别为68.7和21.2个月。对于不同原发肿瘤，一项入组419例接受177Lu-DOTATATE治疗的NET患者的研究表明，PRRT对于胰腺和小肠NET的OS延长优于支气管肺NET。对于副神经节瘤接受PRRT治疗研究证据较少，只有一些小样本的研究，仅有的数据表明，当手术或放疗不可实施情况下，PRRT对于副神经节瘤是可选的治疗策略，尤其对于Ki67<15%和接受过一线治疗的患者可明显提高生存。另外PRRT的临床试验纳入人群均不包括儿童患者，因此，对于儿童患者应用PRRT治疗的安全性和疗效尚不明确。关于PRRT的治疗监测，目前广泛应用的是68Ga-SSA-PET/CT，包括NETest在内的液体活检是研究领域的探索方向。

德国Vincenzo Mazzaferro教授探讨了肝移植在晚期NEN的治疗时机问题。比较2007年的米兰标准和2012年的ENETS指南，NEN肝移植患者的选择标准存在不一致的情况，米兰标准选择病理诊断为低级别的NET，并且规定原发肿瘤包括胰腺或中肠NET，且原发灶已经切除；然而，ENETS指南推荐Ki67指数<10%的分化好NET患者，原发灶切除至少6个月，对于NEN的原发部位并没有限制在胰腺和中肠。选择标准的更新一定程度上提示对于NEN肝移植的认识还存在很多争议。迄今为止，缺乏证据支持哪种选择标准可以提高肝转移患者的生存和改善生活质量。综合现有证据，推荐肝移植的时机选择在晚期NEN患者原发灶切除后至少6个月疾病稳定的状态下，并且包括68Ga-SSA-PET/CT在内的功能显像应该在肝移植实施前进行，以排除CT/MRI等常规检查难以发现的肝外转移。此外，对于肿瘤负荷大的NET患者应谨慎选择，避免NET-G1患者的过度治疗。对其他治疗方案耐药的NET G2患者肝转移的选择是未来的热点。

美国Jennifer Ang Chan教授总结了免疫治疗的研究结果和发展前景。免疫治疗在NEN中的应用目前还处于临床研究阶段，与免疫治疗疗效相关的PD-L1表达在NEN G3明显高于NET G1；PD-L1的表达与原发部位明显相关；肿瘤突变负荷（TME）在NET也明显低于NEC。在分化好的NET 3项研究数据：Keynote-158、PDR001和JS001，显示单药在NET疗效有限，肺和胰腺来源略好。几项免疫治疗联合抗血管生成药物的临床试验也在进行中，需要关注。在小细胞肺癌中，化疗失败的广泛期SCLC单药接受Pembrolizumab或Nivolumab治疗的有效率为10%~20%；依托泊苷/卡铂/阿特珠单抗一线治疗后用阿特珠单抗维持，总体有效率为60%，与依托泊苷/卡铂比较能够延长PFS和OS。在低分化NEC患者中的免疫治疗单药包括Pembrolizumab、PDR001、JS001和Avelumab，总体有效率为4.7%~19%。SWOGS1609研究是CTLA和PD-1抗体联合治疗的II期篮子试验，其中NEN的ORR为25%，NEN G3和NET分别为44%（8/18）和0。总体而言，上述结果提示只有一少部分患者可能从免疫治疗中获益，挑选出该部分患者是需要探索的问题，目前免疫治疗单药仅推荐用于MSI-H的NEN患者，免疫联合治疗是未来的研究方向，有望将NEN的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。