大连难治性幽门螺杆菌感染治疗新方案探索

根除H.pylori是预防或治疗H.pylori相关性疾病（慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等）的主要措施之一，国内外有关共识对根除H.pylori均持积极态度。然而，在临床上，随着抗菌药物的耐药率增高，确有少数H.pylori感染患者经过≥2次规范的四联方案治疗仍难以根除（称为难治性H.pylori感染），这一直是H.pylori感染治疗中的难点。近年来，本课题组仔细研读国内外文献、反复探索实践，发现含米诺环素＋呋喃唑酮的四联方案和含利福布汀＋呋喃唑酮的三联方案根除难治性H.pylori感染有良好的疗效和安全性，现报道如下。

本研究采用简单随机抽样法，选择2015年10月至2018年12月于复旦大学附属华东医院消化内科专家门诊就诊的符合纳入标准的146例患者为研究对象。纳入标准：①年龄18～80岁；②既往≥2次H.pylori感染经规范的四联方案治疗均失败；③一般情况良好，心、肺、肝、肾功能正常；④对研究药物无过敏史；⑤签字同意自愿参加本研究，积极配合随访并负担相关诊疗费用。排除妊娠期、哺乳期妇女，以及各种慢性疾病的活动期患者。

H.pylori感染：¹³C或¹⁴C呼气试验、胃镜下活组织检查（以下简称活检）、胃黏膜快速尿激酶试验、活检胃黏膜涂片培养或组织学检查中的任意一项检查结果显示H.pylori为阳性。H.pylori根除：抗H.pylori治疗后停药1个月以上、复查前2周内未服用PPI或H₂受体拮抗剂、复查前30d内未服用抗菌药物或铋剂的前提下，复查¹³C或¹⁴C呼气试验为阴性。

将研究对象随机分入埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案（埃索美拉唑20mg，2次/d＋利福布汀150mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d，口服，疗程10d）治疗组（以下简称ERF组，74例）和埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案（埃索美拉唑20mg，2次/d＋米诺环素100mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d＋枸橼酸铋钾110mg，4次/d，口服，疗程10d）治疗组（以下简称EMFB组，72例）。

由于抗H.pylori药物相对较多，且每种药物服药时间段不同，为方便患者服药，采用非盲法（开放试验），给予其"抗H.pylori用药说明"。服药要求与注意事项：①餐前30～60min服药，2次服药至少间隔4h；②每次服药用温开水50～100mL送服，不大量饮水；③服药期间禁止饮酒；④出现粪便浅黑、尿色较黄均属正常现象，无须担忧和停药；⑤服药疗程结束后，一般不良反应（如恶心、纳差、上腹部不适等）会自动消失，无须停药；⑥服药期间如出现皮疹，则停药并就诊。

于疗程结束后3d内复查肝肾功能指标（包括ALT、AST、血肌酐、尿素氮等），开始服药后第2、4、6周门诊或电话随访，制订《难治性H.pylori感染治疗研究随访观察表》，详细记录患者肝肾功能、不良反应和服药情况，并回答患者提出的有关问题。

对比分析两组患者的依从性和不良反应发生率，采用意向性治疗分析（intention-to-treat，ITT）和符合方案分析（per-protocol，PP）两种方法比较两组间和组内各亚组的H.pylori根除率。采用成本-效果分析（cost effectiveness analysis, CEA）对两个方案进行成本-效果评价。采用PP方法计算成本效果比（cost/effectiveness，C/E），C/E＝每例患者根治H.pylori1个疗程的总费用/H.pylori的根除率。

ERF组74例，其中男36例，女38例，年龄范围为20.0～80.0岁，年龄（55.0±13.9）岁，<60岁患者42例，≥60岁患者32例；EMFB组72例，其中男31例，女41例，年龄范围为21.0～80.0岁，年龄（50.9±12.7）岁，<60岁患者53例，≥60岁患者19例。两组患者性别构成比和年龄差异均无统计学意义（P均>0.05）。

ERF组中，2例因不良反应中途停药，5例未按要求复查，最终完全按要求服药并随访、复查者67例，依从性为90.5%（67/74）；EMFB组中，1例因不良反应中途停药，6例未按要求复查，最终完全按要求服药并随访、复查者65例，依从性为90.3%（65/72）。两组间依从性差异无统计学意义（χ²＝0.003，P＝0.957）。

采用ITT方法计算两组的根除率均>80.0%，采用PP方法计算则均>90.0%。从绝对值看，EMFB组及其亚组的根除率均高于ERF组及其亚组，但差异均无统计学意义（P均>0.05）；两组女性亚组的根除率分别有高于组内男性亚组的趋势，≥60岁亚组的根除率分别有高于组内<60岁亚组的趋势，但差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

表1

ERF组与EMFB组患者幽门螺杆菌根除率的比较[例(%)]

146例患者均获得随访，其不良反应均被完整记录。ERF组主要不良反应为肝功能异常、流感样症状、乏力、发热和上腹部不适等，其中2例中途停药；EMFB组主要不良反应为皮疹、恶心等，其中1例中途停药。肝功能异常主要表现为ALT升高（范围为42～119 U/L，正常值参考范围为0～40 U/L）。皮疹在停药和服用抗过敏药物后1周内消失，ALT升高后2周内复查均恢复正常，其他不良反应均在停药1周内消失。两组间及组内不同性别、年龄亚组间不良反应发生率差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表2。

表2

ERF组与EMFB组间及组内各亚组不良反应的比较[例(%)]

ERF组中每例患者的日费用、总费用和C/E值分别为59.0元、590.5元和648.9，根除率为91.0%（61/67）。EMFB组中每例患者的日费用、总费用和C/E值分别为32.9元、329.1元和350.9，根除率为93.8%（61/65）。ERF组治疗方案的C/E值高于EMFB组，提示埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案更具经济学优势。

按照Maastricht Ⅴ和《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》的建议，对于多次H.pylori根除失败的患者应进行药敏试验，并根据药敏试验结果制定合适的方案进行再次治疗，但H.pylori培养和药敏试验需侵入性取材、耗时长、阳性率低、费用高，患者的依从性低，临床实际应用的可行性较差。因此，本课题组近几年来致力于探索难治性H.pylori感染的经验性治疗方案。抗菌药物的选择是个难点，利福布汀是一种新型的抗分枝杆菌药物，早在10余年前国外就有将其用于抗H.pylori治疗的报道，该药在大范围pH值环境中能保持稳定药效，对H.pylori有较强的抗菌活性，抑菌浓度（0.007mg/L）极低，但由于其可通过诱导CYP450产生继发耐药性，因此有学者建议利福布汀限用于H.pylori感染的补救或三、四线治疗。本课题组长期关注呋喃唑酮在H.pylori根除中的应用，有研究证明H.pylori在体内外均对呋喃唑酮敏感，国内研究发现呋喃唑酮对H.pylori的原发耐药率（1.7%）很低。Xie等进行的多中心、大样本、随机对照研究结果显示，采用PP方法计算含呋喃唑酮的四联7d和10d方案的根除率均>90%，且不良反应（主要为头晕、腹泻、恶心、呕吐、乏力）发生率均<10%，未发生多发性神经炎。呋喃唑酮目前仍是一种价廉、高效、安全的抗H.pylori药物。我国四环素对H.pylori的原发耐药性和继发耐药性都很低，但国内生产厂家较少，获取困难，而其同类药物米诺环素市场供应充足，且抗菌活性和安全性均优于四环素，在体外H.pylori对米诺环素的90%最低抑菌浓度（90% minimal inhibitory concentration，MIC90）仅为8mg/L，远低于甲硝唑、克拉霉素和莫西沙星等抗菌药物，且不易发生继发耐药，是难治性H.pylori感染理想的抗菌药物。据此，结合有关共识的要求，本课题组构建了2种难治性H.pylori感染根治方案：埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案（ERF方案）和埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案（EMFB方案），疗程均为10d，同时根据所用药物的特点，对服药时间做了具体要求，密切随访患者服药期间不良反应。目前虽有关于含米诺环素或呋喃唑酮的四联方案作为二线方案根除H.pylori取得良好疗效的报道，但鲜见将埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案和埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案用于根除难治性H.pylori感染的相关报道。

本研究结果显示，ERF组和EMFB组的治疗方案对难治性H.pylori感染的根除率较高（采用ITT计算两组的根除率均>80.0%，采用PP计算则均>90.0%），较稳定（两组间及组内各年龄和性别亚组间根除率的差异均无统计学意义），依从性良好（均>90.0%）；两组患者的不良反应轻微且可控，无严重不良反应发生，两组及其各亚组间不良反应发生率差异均无统计学意义，且未发现≥60岁患者有更高的不良反应发生率。埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案的不良反应主要与利福布汀有关，埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案的不良反应主要与米诺环素有关。多发性神经炎是呋喃唑酮最棘手的不良反应，但本研究的146例患者未发生多发性神经炎，再次证明将呋喃唑酮总剂量控制在3g以内是安全的。本研究的CEA结果显示，埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案更具经济学优势。综合考虑药物易得性、H.pylori根除率、安全性和费用，埃索美拉唑＋米诺环素＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾方案更佳。

转自：消化科空间