从历史眺望未来带给胃肠科的启示一IBD防控流行性病毒感染的文献复习
天津医科大学总医院消化科 曹晓沧
上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科 顾于蓓
2020年我们有着不一样的春节：陌生的病毒突然袭来，给全国带来了巨大的挑战。虽是一个没有贺岁片的春节档却在武汉乃至全国“上映”着激情燃烧的岁月。
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）患者作为一类特殊的患病群体，原本在治疗期间机会感染风险就不容忽视，如何指导IBD患者安全、科学地度过本次新型冠状病毒流行[1]的非常时期是临床面临的实际问题。IBD患者如何防控新型冠状病毒感染并无既往可靠临床经验可循，本文检索了一些相似的流感病毒防控文献以期为IBD患者防控新冠病毒感染的临床工作提供借鉴依据。
截止至2020年1月31日全球新型冠状病毒确诊区域
（图片来源https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-in-us.html）
（1）生物制剂应用
生物制剂不可否认地对免疫反应的各个方面有所削弱，但对于不同病原体感染具体风险的影响状况仍然很大程度上是未知的。既往在H1N1流感与抗肿瘤坏死因子抗体之间的研究相对较多。2010年Shale等就指出H1N1流感大流行期间抗肿瘤坏死因子抗体治疗是否会增加病毒感染的风险和对之后疾病严重程度的潜在影响是缺乏临床研究数据的[2]。而来自上市后的经验似乎相对令人放心，接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者可能不会有任何实际增加的流感风险，而且包括死亡在内的严重的不良后果似乎并不是非常严重[2]。
急性流感感染的免疫学事件是复杂的，涉及体液免疫和细胞免疫的相互作用。肿瘤坏死因子在这种相互作用中所起的具体作用尚不清楚。不同研究的结果并不一致也造成难以预测抗肿瘤坏死因子治疗对流感风险或病程的影响后果。
尽管没有数据证实，但目前大部分专家意见是：接受免疫抑制或生物治疗的患者患流感的风险增加，英国风湿病学会建议在发生经证实的H1N1感染的情况下停止所有免疫抑制和生物治疗7天，使用抗病毒药物并与停止治疗相结合直到所有症状在疑似感染的情况下得到控制。
北京医学奖励基金会IBD专委会也在新型冠状病毒流行之初向IBD患者和医护人员提供了专家建议：IBD患者一旦发生新型冠状病毒感染应立即停止生物制剂和免疫抑制剂的治疗。
（2）内镜检查
内镜检查和治疗是IBD患者全程诊疗过程中的必不可少的部分。由于这次新型冠状病毒是一种新型β冠状病毒，感染会导致部分患者发作严重的呼吸道疾病，甚至需要进入ICU接受救治[1]。目前对该疾病的起源、流行病学、人类传播持续时间和临床疾病谱的知识还处于摸索阶段，如何科学、有效做好IBD患者的院内防护并无可靠经验可循。
在数日前《新英格兰医学杂志》在线发表的美国华盛顿州立大学医学院疾控部门的Ms. Holshue及华盛顿州新型冠状病毒研究团队介绍美国首例新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程的文章[3]中提到：在该患者腹泻的粪便样本中检测出了新型冠状病毒的存在（rRT-PCR结果阳性），提示该病毒除了呼吸道分泌物和其他体液外对呼吸道外的潜在影响。
同一天冷泉港的bioRxiv上发表了海军军医大学、清华大学及同济大学等多单位合作的一项研究成果[4]，该研究通过对单细胞转录组的生物信息学分析认为：和呼吸系统一样，消化道可能是新型冠状病毒潜在感染的途径之一。
因此应高度重视新型冠状病毒存在着传播给医疗工作者和其他患者的可能性。在评估内镜检查必要性的前提下，对必须接受紧急检查的患者应严格遵守既定的感染防控指南，这对于预防新型冠状病毒（以及其他所有感染病原体）的院内感染至关重要。
根据迄今为止有关预防其他致病病原体（如丙型肝炎）传播的建议，对感染控制操作进行常规监测以确保遵守执行既定准则，以防止新型冠状病毒在胃肠内镜诊室和保健机构中的传播。目前国内已有中华医学会消化内镜学分会、中国医师协会内镜医师分会消化内镜专委会及国家多家医疗组织及机构提出了各自的操作流程规范：强调加强新型冠状病毒流行期间内镜操作的防护措施，确保患者和医务人员的安全。
（3）抗病毒治疗及病毒疫苗
在炎症活动期的患者中使用抗病毒药物似乎是安全的，目前尚无关于抗病毒药物与IBD治疗药物之间相关的特定不良反应的报道。虽然此前在H1N1治疗中发现奥司他韦和甲氨蝶呤之间的潜在相互作用导致甲氨蝶呤血药浓度增高，但在治疗中这一现象似乎不具有临床意义。当前，对新型冠状病毒治疗最具潜力的Remdesivir已展开III期临床研究，让我们拭目以待该药的安全性与有效性数据，期待该药能给患者带来福音。
当前尚未诞生抵抗新型冠状病毒的有效疫苗，但各国科研和医疗力量均争分夺秒地以最大努力进行研发。从既往流感疫苗和H1N1疫苗应用经验来看，可推荐接受医源性免疫抑制治疗的患者接种此类疫苗，从而降低未来病毒感染的风险。
那么在接受医源性免疫抑制治疗的患者中疫苗的有效性和安全性又是如何的呢？目前大多数研究认为在接受抗肿瘤坏死因子抗体治疗的患者中每年接种三价灭活流感疫苗是安全有效的。虽然抗肿瘤坏死因子治疗可能会降低疫苗接种后产生的平均抗体滴度，但可以产生足以提供保护作用的抗体水平。虽然缺乏有力证据，给予包括肺炎球菌疫苗以及流感和H1N1疫苗以防止并发细菌感染可能是一个务实的建议[5]。
从安全性角度而言，疫苗接种是否存在引发IBD发作的风险是医患双方共同关注的问题。2010年GUT杂志上刊发一项队列研究表明：接种H1N1疫苗后IBD病情加重的风险可能不会增加[6]。但应避免在诸如接受激素、免疫调节药物或抗肿瘤坏死因子药物治疗的免疫系统有所削弱的IBD患者身上使用鼻腔喷雾流感活H1N1疫苗。
最后想说的是，新型冠状病毒感染牵动了举国上下每个人的心。愿我们同心协力，共克时艰！最后的胜利一定属于我们！
参考文献：
1.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5. online January 24, 2020
2.Panaccione R, Ghosh S.Anti-tumor necrosis factor therapy and influenza: keeping it in perspective.Therap Adv Gastroenterol. 2010 May
3.First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191。online January 31, 2020
4.The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection: a bioinformatics analysis based on single-cell transcriptomes. http://dx.doi.org/10.1101/2020.01.30.927806. online Jan. 31, 2020
5.Influenza A (H1N1) virus in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther.2010
6.H1N1 vaccines in a large observational cohort of patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators and biological therapy.Gut. Apr.2011.
作者：曹晓沧 顾小蓓 来源：IBD学术派
