中国2019版原发性肝癌诊疗规范--分期、系统治疗和外科治疗要点
间隔两年，为何要重新修订2017年的原发性肝癌诊疗规范呢？
在2019第十七届全国肝癌学术会议上，复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士就即将发布的原发性肝癌诊疗规范进行了解读。樊院士指出：
首先，原发性肝癌的诊疗不管是诊断、治疗还是预防，在最近几年的发展都非常之快。尤其是诊断的方法、手段越来越精准，敏感性和特异性也越来越高。这些都能够帮助我们诊断、发现极早期肝癌。
其二，肝癌的治疗取得了明显的进展。在肝癌的治疗方面，外科治疗的一些手段也在不断提升。比如原来的外科切除，以及运用射频消融、微波消融等手段对无法切除的肝癌进行介入治疗等，这些方法在临床上面都取得了明显效果。最近几年外科手段的发展，也从原来的巨创到了现在的微创，成功率也有明显提升，而且并发症率明显下降，住院时间也能够明显缩短。
第三，治疗手段方面，近几年精准治疗、免疫治疗、靶向治疗进展明显加快。单药治疗方面，从十一年、十二年前的靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼在临床上的治疗，到现在有了更多的药物，比如仑伐替尼、阿帕替尼等。联合治疗方面，抗血管的药物加化疗的联合治疗，也能够取得比较好的效果。另外，免疫治疗在肝癌领域日益兴起，在进行了大量的临床试验和临床研究后也证明了具有好的疗效。
综上所述，这些都是最近几年获得的一些巨大进展，这些进展意味着，对2017版诊疗规范进行修订有非常大的必要性。此外，我们现在还建立了近年来肝癌的早期筛查、早期诊断的一些新型模式。2019版原发性肝癌诊疗规范的发布和推进也有了很好的基础，对一些最新的治疗方法，成熟的诊断和治疗手段，能够更进一步地推广和实施。
分期
肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging， CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案描述如图。
CNLC Ia期：体力活动状态（performance status，PS）评分 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5 cm，无血管侵犯和肝外转移；
CNLC Ib期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5 cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3 cm，无血管侵犯和肝外转移；
CNLC IIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移；
CNLC IIIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；
CNLC IIIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移；
CNLC IV期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。
中国肝癌临床分期及治疗路线图
治疗
肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队（Multidisciplinary team，MDT）的模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段，合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持，但也需要同时考虑地区经济水平的差异。
系统治疗
对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。
姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC IIb期肝癌病人；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的病人。
相对禁忌证主要为：（1）ECOG PS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率（CCr）＜50 mL/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药及最佳支持治疗。
一线治疗：
（1）索拉非尼
多项临床研究表明，索拉非尼（Sorafenib）对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益（证据等级1）。常规推荐用法为400 mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-Pugh A级或B级的病人。而相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的病人生存获益更明显。需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。
（2）仑伐替尼
仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益（证据等级1）。仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌病人。
用法为：体质量≥60 kg者，12 mg，口服，每日1次；体质量<60 kg者，8 mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。
（3）系统化疗
FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌（证据等级1）。多项II期研究报告含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好（证据等级3）。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用（证据等级3），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。
二线治疗：
（1）瑞戈非尼
瑞戈非尼（Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa和IIIb期肝癌病人（证据等级1）。用法为160 mg，每日1次，连用3周，停用1周。在我国，初始剂量可采用一次80 mg或120 mg，每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。
（2）其他二线治疗方案
美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人（证据等级2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。免疫相关毒性反应（Immune-related adverse events， irAEs）可发生在皮肤、神经内分泌、胃肠道、肝、肺、心脏、肾脏等各个系统。需特别警惕免疫性肠炎、肺炎、肝炎和心肌炎等严重不良反应。一般而言，中度或重度irAEs需要中断免疫检查点抑制剂并启用糖皮质激素免疫抑制治疗，处理应根据不良反应发生的部位和严重程度而异。
其他免疫调节剂（如干扰素α、胸腺肽α1等）、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK）均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。
此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人（证据等级1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400 ng/mL肝癌病人的二线治疗证据等级1）。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究正在进行中。
外科治疗要点
（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。
（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。
（3）一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人）、或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。术前评估方法，还包括肝脏硬度的测定、门静脉高压程度等。
（4）肝脏储备功能良好的CNLC Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分CNLC IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得良好的效果。此外，术中局部消融、术前TACE、术前适形放疗等方法可能提高CNLC IIb期和IIIa期肝癌的切除率。
（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期的疗效尚需随机对照研究验证。
（6）对于肝肿瘤巨大且剩余肝脏体积较小的病人，可采用术前TACE使肿瘤缩小，或门静脉栓塞/结扎和ALPPS使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。
（7）对于不可切除的肝癌，术前可使用TACE、外放疗等获得降期后再行切除；但是对于可切除肝癌，术前TACE并不能提高疗效。
（来源：中华人民共和国国家卫生健康委员会官网）
来源：国际肝病
