大连从发现到检验，从诺奖到临床实践，幽门螺

Marshall医生1951年出生于南澳大利亚州卡尔古利，1974年获得西澳大利亚大学硕士学位，1980年起在珀斯医院内科轮转。第二年，他要在消化内科接受半年的训练。当时病理科J Robin Warren医师正处于研究困境，他于1979年在胃黏膜活检中发现了Hp，但是遭到了同行的质疑。Marshall医生随后加入了Warren的课题研究，成为Hp成功培养的催化剂。

他们对100例患者的活体组织切片进行研究和细菌培养试验，试图从胃黏膜上培养分离出该菌，经过多次努力和失败后，直至1982年4月做的第37次培养，由于正值复活节休假，在常压下微氧和37℃的条件下，培养皿中的巧克力琼脂不经意地培养了5天，菌落得以出现。

1983年他们在Lancet杂志上发表的短小论文成为了Hp发现的正式标志，但是这一结果一经公布，便遭到了绝大多数医学界同行的反对。为了获得这种细菌致病的证据，Marshall医生自愿进行人体试验，通过口服含10亿Hp的纯培养液，证明了Hp是胃炎的致病原。

接下来，Marshall医生和Warren医生用内镜对100例肠胃病患者进行的研究发现，几乎所有胃炎、十二指肠或胃溃疡患者都有这种细菌，再度验证了Hp是导致胃炎等疾病的主要原因。

又经过几番艰辛之后，Marshall医生和Warren医生进一步的论文在1984年在Lancet杂志上发表。自此，人们开始逐渐接受了这一发现，明确了Hp的存在以及它引起胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病的致病机理。他们的研究成果最终花了15年的时间才出现在新版医学教科书上。

这一发现对消化病学、特别是胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用，革命性地改变了对胃炎、胃溃疡等疾病的认识，相关领域得以迅速发展，从流行病学、细菌学、致病机理到诊断和治疗都作了深入的研究。而Hp与其他胃部相关疾病的关系被逐步证实，其中以胃癌最为深入。1994年世界卫生组织（WHO）首先将Hp认定为人类胃癌的第I类致癌原，随后诸多国内外诊治规范、指南、共识逐步发表并更新。2015年发布的京都共识强调了Hp胃炎是一种感染性疾病，Hp相关消化不良是一种器质性疾病，根除Hp可作为胃癌一级预防措施。而Hp筛查和治疗对于胃癌的预防效果也通过日本三十年发病率显著降低的数据得以证实。

而1984年Marshall医生和Warren医生文章的报道中有一处失误，当时细菌生化鉴定结果是尿素酶阴性。在同期杂志上发表的荷兰Tytgat教授团队的文章明确指出细菌能够产生大量尿素酶。因此他质疑Marshall团队最初培养出来的细菌不是Hp。不过这一论点很快得到了澄清。Hp是一种尿素酶阳性细菌，通过将尿素酶分解为二氧化碳和氨将自身定植在胃内。尿素酶是一种碱性分子，能够抵消覆盖胃壁的中性黏蛋白层之下的酸性环境。因此，Hp的存活和生长密切依赖尿素酶对该部位的胃内pH的影响，尿素酶也成为了重要的Hp检测工具，并且目前仍为临床常用，得到国内外指南的推荐。

尿素酶应用的检测方法——尿素呼气试验和快速尿素酶试验。

快速尿素酶试验是一种Hp侵入性检测方法，在胃镜检查时，观察完所有的部位以后，在胃窦附近（幽门附近的五厘米范围内）夹取一小块标本或者是黏液，然后把这个标本放进有尿素和酚红的试验杯，如果是被感染者，那个标本里含有尿素酶，杯中的尿素会被分解为氨和二氧化碳，试剂会变成红色，根据变红的速度以及红色的深浅，可以判断感染的程度；如果说完全不变色，则可以认为快速尿素酶试验是阴性的，提示无Hp感染。

尿素呼气试验即受检者服用经¹⁴C或¹³C标记的尿素，Hp分泌的尿素酶会将此尿素分解、产生带¹⁴C或¹³C标记的二氧化碳并经血液循环后从肺部呼出。采用适当技术收集受检者呼出的二氧化碳气体并在高灵敏的仪器上进行检测，即可判断胃内有无感染Hp。

综合患者耐受性、检测准确性、操作方便程度以及胃内灶性分布影响情况，临床最常应用的非侵入性试验即尿素呼气试验，包括¹⁴C尿素呼气试验和¹³C尿素呼气试验，并且在我国第五次共识获得推荐，同时推荐无活检禁忌患者，胃镜检查如需活检，将快速尿素酶试验作为Hp检测方法。

从1984～1987年，Marshall团队不仅优化了细菌培养，建立或优化了细菌的其他检测方法，还发现细菌对铋剂、甲硝唑、四环素、红霉素等敏感，详细报道了更多患者的研究结果。而这些研究结果也是为后续的根除治疗模式奠定了基础。

目前各国指南推荐的经验性治疗方案通常以当地人群抗生素暴露史或当地Hp耐药流行情况为基础，尽可能首次根除成功。而我国目前推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗菌药物）作为主要的经验治疗根除Hp方案（推荐7种方案）（见图2）。

鉴于目前的根除率不乐观，临床中不乏铋剂四联方案辅助中药、微生态制剂，甚至组成六联方案，除此之外近几年备受关注的“高剂量质子泵抑制剂（PPI）+阿莫西林双联方案”的根除疗效也多次被验证。但是这些治疗方案的核心和基础仍然是Marshall最开始验证Hp作为胃炎、胃溃疡致病菌后续处理的思路。

距离1983年Hp首次被培养出来已有37年，即便有了更多新的发现以及新的突破，Marshall医生最初发现的Hp特性仍在指导着当前Hp的诊断和治疗，甚至仍然作为诊治思路的核心和基础。但Hp相关研究远远没有完结，还有许多“未知数”需要求解，Marshall医生和Warren医生发现Hp及验证其致病性的过程也提示，虽然过程难免曲折，但临床医生通过努力照样能够作出令世界瞩目的科学贡献。