大连肠道菌群在精准医学中的未来之路

美国国立卫生研究院（NIH）于2007年发起了“人体微生物组计划（Human Microbiome Project，HMP）”，其任务是提供必要的资源和专门知识，以确定人类微生物组的特征并检查其在健康中的作用。自该计划实施以来，研究发现人体肠道内存在有1000多种共生菌，主要包括Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria等菌门，它们寄居在肠道的不同部位，通过特有的菌群结构、菌群活动、代谢产物等来影响机体的新陈代谢，维持机体内环境稳态。宿主的基因型、饮食类型、宿主年龄以及药物的使用都会导致肠道菌群的个体差异。微生物群-宿主相互作用的失调则会导致疾病的发生。目前已有多项研究证明，肠道菌群与癌症、免疫相关疾病、代谢相关疾病（如肥胖、糖尿病）及神经精神相关疾病密切相关，不同个体之间肠道菌群的差异不仅造成宿主不同的生理状态，而且还会通过影响５-HT（5-hydroxytryptamine）的产生来影响宿主的精神状态。此外，肠道菌群与药物耐药也息息相关，超1/4的药物会抑制人类肠道菌的生长。

精准医学（Precision medicine）在医疗保健中发挥着重要作用，特别是在癌症治疗方面，针对特定基因突变的癌症已有多种疗法上市。有研究表明，肠道菌群可以通过调节宿主炎症反应来有效治疗癌症。基于肠道菌群的个性化疗法或许可为诸多疾病治疗带来新方向。

肠道菌群可作为疾病表型、预后和治疗反应的生物标志物出现，这与各种疾病中微生物种群结构的改变有关。通过FadA黏附素，F. nucleatum常作为结直肠癌中的诊断标记物。C. difficile感染与微生物多样性减少和次级胆汁酸的低产量有关。此外，研究还发现在富含Bacteroidetes菌属及Ruminococcus菌属的个体中，胰岛素抵抗、代谢性紊乱及慢性炎症的发生率高。

细菌与免疫系统的相互作用会对于药物的疗效产生影响。2018年1月发表的三篇文章阐述了针对PD-1（Programmed cell death protein 1）/PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1）的免疫检查点阻断治疗的不同反应与患者肠道菌群特征的相关性。其中两项研究检测了正在接受PD-1阻断治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物。Gopalakrishnan等人结果显示，在对PD-1免疫治疗反应较好的患者中，Faecalibacterium菌属的相对水平升高，而在对治疗反应较差的患者的粪便样本中，Bacteroidales细菌水平升高。同时，Matson等人在应答者中发现8种细菌的水平升高，其中2个属于Bifidobacterium菌属，而在无应答者中，Ruminococcus obeum和Roseburia intestinalis的水平升高。

这些与结果的不同分类关联可能部分是由于患者人口统计学、宿主遗传学和/或来自不同地理区域的环境暴露的不一致，以及其他可能性。随后的实验表明，这些类群通过T细胞浸润和/或激活提高了患者对肿瘤的免疫反应。分析不同的细菌分类群为何会影响不同个体对同一疾病的相同治疗，可能会更好地预测治疗成功率和/或提供额外治疗选择。

开发修改微生物组的方法是将微生物组纳入精准医学的一个重要组成部分。在一项研究中，精确编辑肠道微生物群可用于治疗胃肠道炎症疾病。Zhu等人先前在化学诱导结肠炎模型中发现Enterobacteriaceae家族扩张和钼辅因子依赖性代谢途径的过度表达。钼辅因子依赖性代谢途径是肠杆菌科在炎症肠道中过度生长的必要途径，口服钨酸盐可以靶向抑制这些途径，因为钨可取代钼在钼卟啉辅因子中的作用。由此产生的肠杆菌科细菌生长的限制使微生物多样性恢复到正常状态。此外，在钨酸盐治疗的动物中，结肠炎相关的炎症降低了90%。

该研究还从某类炎症性肠病（IBD）患者中提取了肠道微生物，并将这些菌落转移到无菌小鼠体内。在诱导结肠炎时，接受钨酸盐的动物Enterobacteriaceae扩张及相关炎症标志物减少，说明这种治疗或其他抑制细菌中钼辅因子依赖通路的方法，可能是控制IBD患者炎症的有效方法。在不影响有益微生物的情况下，这种管理与生物异常相关的炎症的靶向方法，代表着精准控制微生物群的药物方法的重大进展，特别是在靶向或抑制免疫反应方面，而且随着更多导致或加重疾病的微生物途径被发现，临床医生将能够利用更多潜在的治疗和诊断靶标来治疗这些疾病。

诸如此类的研究强调了基于肠道菌群的精准医学治疗和诊断的未来。对癌症或其他疾病进行免疫治疗的患者，可以对其肠道微生物群进行分析，以确定免疫系统是否处于最佳治疗状态，而有需要的患者可以接受微生物群改良的预/联合治疗，以编辑微生物群，使其组分能够为患者提供最佳治疗准备。除了对患者进行免疫治疗分层外，还可根据该微生物群对患者进行其他多种免疫或炎症相关疾病的分层。在早期药物试验中，应答者与非应答者体内的微生物组可用于告知患者的选择以及随后被研究的药物选择。除了对治疗的反应性外，微生物组已经被证明会影响某些药物的代谢，因此，应该在患者药物基因组图谱中加以考虑。

肠道菌群在精准医学中的一个优点是易于操作。需要继续研究影响疾病的有机体和功能以及它们在个体间的变异性，以便充分开发微生物群在精准医学中的潜在用途。采用与初级保健医生健康访视相关的常规抽样，结合人类基因组和其他临床数据，可能揭示疾病的早期迹象，并可能增强围绕治疗方案的决策过程。如果没有微生物组读数，这些复合数据的解释将是不完整的，例如，在代谢组学分析中检测到的许多代谢产物的水平受到微生物组的影响。人类基因组、微生物组、代谢组、蛋白质组、表观基因组、转录组和其他提供健康全貌的因素之间的相互关系才刚刚被揭示出来。虽然可能无法立即获得资金在所有这些领域开展健康和疾病领域方面的新研究，但通过适当收集和存储样本以供未来分析，特别是在大型队列研究中对大数据集的综合分析，可能会有非凡意义。

【参考资料】

1. 罗再，曾巨丹，冯琛卓. 肠道菌群差异与健康的研究进展. 中国病理生理杂志，2016, 32(7): 1336-1341.

2. Petrosino J F. The microbiomein precision medicine: the way forward. Genome Medicinevolume, 2018, 10: 12.

3. Behrouzi A., Nafari A H, SiadatS D. The significance of microbiome in personalized medicine. Clinical andTranslational Medicine, 2019, 8: 16.

作者：撄色   来源：创药网