院士论坛｜我国肝癌诊疗和临床研究进展
肝细胞癌（HCC）是我国第4位常见恶性肿瘤，全世界新发肝癌病例约50%来自我国，而我国的肝癌病人多与乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染有关，往往具有肝纤维化、肝硬化背景。因此，我国肝癌的诊疗须结合自身国情，不能照搬国外指南。近年来，我国肝癌研究取得较大进展，在国际舞台上发出了“中国声音”。本文就我国肝癌诊疗和临床研究进展做一阐述。
早诊早治是改善肿瘤预后的最重要而且也是最易实现的方式。肝癌经典标记物甲胎蛋白（AFP）已在临床应用多年，新型标记物如甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）、高尔基体蛋白73（GP73）、磷脂酰基醇蛋白聚糖3（GPC-3）正被广泛接受。近年来，以循环微小核糖核酸（miRNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）为代表的液体活检技术在肝癌早期诊断中飞速发展，临床应用前景广阔。
miRNA在肿瘤发生发展中具有关键作用，在外周血中存在的循环miRNA可作为肿瘤的生物标志物。笔者单位建立了7个血浆miRNA组成的早期肝癌诊断分子标志物，检测早期肝癌的敏感度较AFP提高30%；同时，利用该标志物开发的国际首个miRNA肝癌检测试剂盒，通过多中心临床试验验证后获国家药品监督管理局（NMPA）三类医疗器械注册证，现已在国内多家三甲医院开展应用。
CTC是肿瘤转移复发的“种子”，直接介导肝癌肝内播散及远处转移，作为肿瘤标记物更加直接反映肝癌进展。国内研究证实，外周血中上皮细胞黏附分子（EpCAM）+CTC具有干细胞样特性，术前EpCAM+CTC是肝癌根治性切除术后的早期复发独立预后因素，且全身炎症免疫状态可促进CTC播散。在随着血流肝外播散的过程中， CTC及其微瘤栓在数量和上皮间质转化分子表型上会发生动态变化，其中肝静脉CTC和CTC微瘤栓可预测肝癌术后肺转移，而外周静脉CTC和CTC微瘤栓可预测肝癌术后肝内复发。在术后检测到CTC及CTC细胞团的肝癌病人，其预后明显更差。CTC的临床应用离不开敏感的检测技术，相比于以往的CellSearch技术，联合阴性富集和qRT-PCR的CTC检测技术既能够最大程度去除外周血白细胞的干扰，提高特异度，同时实现CTC多基因检测，增加敏感度。此检测技术使肝癌CTC作为预后预测和疗效监测指标成为可能。
ctDNA作为肿瘤释放至外周血的DNA片段，因携带肿瘤来源的基因组变异特征，具有高度特异性。如采用多个肝癌常见突变位点或DNA拷贝数变异作为标记物，能检测到肝癌病人的ctDNA。而利用靶向深度测序进行ctDNA检测，检出率更高，且对于肝癌的临床病理特征、预后等具有预测作用。利用ctDNA不同于正常cfDNA的特征，如ctDNA碎片化程度更高、端粒长度改变等，进行肝癌早期诊断也具有一定价值。
利用表观遗传学特征检测肝癌ctDNA进行早期诊断是当前另一重要研究方向。表观遗传学特征的改变因不涉及DNA序列的变化，多早于介导肿瘤发生的基因变异，在肿瘤早期诊断上具有独特的价值。DNA甲基化是研究最为广泛的表观遗传特征，如检测循环游离DNA（cfDNA）的超甲基化的CpG岛，鉴别出用于早期肝癌诊断的生物标记物。中山大学通过检测ctDNA的甲基化特征，建立了肝癌的综合诊断模型，敏感度和特异度达83.3%和90.5%。
5羟甲基胞嘧啶（5hmC）是近年来广受关注的表观遗传修饰特征。笔者单位和海军军医大学东方肝胆外科医院联合开展的一项多中心临床试验，利用5hmC检测技术分析了2554例受试者外周血cfDNA的5hmC水平，鉴定出具有高度敏感度和特异度的5hmC生物标记物，对于巴塞罗那肝癌分期（BCLC分期）0期病人和非肝癌人群的曲线下面积（AUC）可达87.1%；对小肝癌（直径≤2.0 cm）和非肝癌病人，AUC可达85.1%。由于该检测技术对于早期肝癌的优良鉴别能力，使其具有广阔临床应用前景。
近年来，肝癌的治疗观念较以往变化较大。手术作为肝癌主要根治性手段，在术式、适应证上不断取得新的突破：如联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）对于预期术后残余肝脏体积占标准肝体积<30%~40%的巨块型肿瘤具有较好效果，能提高肝癌切除术率，初步结果证实其疗效优于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。腹腔镜技术因微创、术后恢复快的特点在临床广泛应用，回顾性研究证实腹腔镜肝切除的长期疗效与开腹手术相似，但是创伤小、恢复快。对于复杂肝癌手术，术前采用三维血管可视化技术，能制定更精准的手术切除范围和入路以保护残肝。相比于非解剖性肝切除，解剖性肝切除虽能降低肝癌的早期复发率，但并不改善病人总体生存，这为肝硬化严重、残肝体积不足、一般情况较差等不能耐受大范围肝脏切除的肝癌病人行不规则肝段切除提供了依据。
在BCLC分期中，巨大肝癌、中期肝癌、多灶性肝癌、大血管侵犯是手术禁忌，若按照该原则指导我国肝癌临床实践，大部分病人将丧失手术根治机会。然而，国内研究表明，手术切除治疗巨大肿瘤安全，对中期肝癌的远期效果也优于TACE。多中心队列研究表明，手术可切除的双病灶肝癌具有较好的近远期效果；对于多灶性肝癌，手术切除的5年存活率亦可达34.6%，同时，还可采用手术切除结合术中消融的方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。Meta分析还发现，手术切除治疗合并门静脉癌栓（PVTT）肝癌病人的效果显著优于TACE等非手术方式。对于有微血管侵犯（MVI）的肝癌，宽手术切缘肝切除的效果好于窄切缘。
肝癌术后复发转移是制约手术疗效的难题。对于肝癌高危复发病人，两项随机对照研究均证实肝切除术后预防性使用TACE能够减少肿瘤复发，延长总生存期和无病生存期。术后AFP下降的速度可早期预测手术切除的彻底性，而基于我国人群数据的评分系统为预测肝癌预后提供了依据，这对及早采取干预措施预防复发具有指导意义。通过对肝癌术后晚期复发模式的分析表明，规律性随访对于提高肝癌复发病人预后极其重要。国内大样本病例证实术前抗病毒治疗能够降低MVI风险和术后早期复发，进而改善预后。
近年来，肝内胆管癌（ICC）的发病率有所升高，其中部分病因为HBV感染、结石等。对于不同病因病人，治疗方式、预后上有所差异：抗病毒治疗对于合并HBV感染的ICC同样能降低病毒再激活和延长总生存期，而结石相关ICC的预后较HBV相关ICC更差。在手术方式选择上，对无血管侵犯的ⅠB期和Ⅱ期ICC，行解剖性肝切除的效果更好。
基于循证医学证据的临床研究往往能为临床诊疗提供新的指导。目前，国内学者日益重视临床随机研究，通过我国临床试验注册中心能查询到数百项肝癌临床研究，包括手术、介入、放疗、药物等多种干预方式，部分已完成研究形成了指导临床治疗的新证据。例如，一项多中心前瞻性随机研究证实，对合并PVTT的肝癌病人，术前新辅助三维适形放疗较单纯手术能够显著延长总生存期和无病生存期；由国内39家大型三甲医院共同开展的一项多中心大规模临床试验证实，槐耳颗粒能够显著降低肝癌切除术后复发率；基于EACH研究对我国人群的数据分析，证实 FOLFOX4对于进展期肝癌的疗效。相信在不久的将来，能看到更多基于临床研究的数据指导肝癌治疗，尤其是当前广受关注的免疫治疗。
肝癌诊疗，规范先行。正确的分期对于治疗方式选择、预后判断至关重要。而国外应用最广的BCLC分期并不完全适用我国肝癌病人的诊疗。基于我国肝癌病人的临床实践，受中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局委托修订的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》于2018年正式发布，其英文版“Guidelines for Diagnosis and Treatment of Primary Liver Cancer in China（2017 Edition）”同期在Liver Cancer杂志上发表。这也是我国第一个国家级的肝癌诊疗规范被国际同行接受。此外，其他指南和共识如“Clinical practice guidelines for the treatment of primary liver cancer with integrative traditional Chinese and Western medicine”、《肝细胞癌切除术后复发转移的防治：华西医院多学科专家共识》、《中国肝癌肝移植临床实践指南（2018版）》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南(2018.V1)》、《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2018版）》、《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南》、《中国肝癌一级预防专家共识（2018）》、《2018 国际专家共识：复发和转移性肝细胞癌切除术后多学科管理》等，为肝癌的诊疗提供了多方位的参考。
我国肝癌的诊疗和临床研究近年来取得了长足进步，这是在吸收国外先进经验的基础上，结合我国肝癌病人的疾病背景和临床实践所产生。未来，针对肝癌诊疗中的难题，从临床问题出发，结合国内肝癌实际情况，积极开展临床研究，进一步丰富我国肝癌诊疗的内涵，提高肝癌病人的总体生存，为“健康中国2030”目标奋斗。
（参考文献略）
【引用本文】樊 嘉. 我国肝癌诊疗和临床研究进展[J]. 中国实用外科杂志. 2019. 39(10):1010-1014.
作者：樊嘉 来源：中国实用外科杂志
