维甲酸-炎症性肠病的潜在辅助用药
炎症性肠病(IBD)由遗传和环境因素共同导致，患者会出现恶心、呕吐、食欲不振、头痛和腹泻等症状，严重影响患者的生活质量。目前尚无有效的根治手段，故迫切需要寻找有效的治疗方法。维甲酸由极性基团、环乙烯环、侧链组成，是体内维生素A的代谢中间产物，维生素A 经氧化代谢为维甲醛，随后维甲醛进一步转化为维甲酸，最后维甲酸与细胞核的维甲酸受体(RAR)及维甲类受体(RXR)结合发挥生物学效应。简言之即维甲酸与RAR结合，二聚体发生构型转变，消除空间位阻，RXR与配体结合，当异二聚体中两受体均与配体结合时，两者协同结合到靶基因调控区的维甲酸应答元件上，选择性激活和抑制转录，从而使维甲酸在细胞生长、代谢、分化及凋亡等生命活动中起重要作用。Fabisiak等研究发现，IBD与脂溶性维生素，特别是与维生素A代谢物维甲酸关系密切，而维甲酸对IBD产生有利作用的机制仍存在很大争议。
1. 维甲酸与IBD中特异性免疫反应
在免疫系统中，CD4+T细胞根据其分泌因子的不同可分为Th1和Th2细胞，一般情况下Th1/Th2细胞保持动态平衡，维持机体内在免疫系统的稳定，Th1细胞所分泌的细胞因子主要为IL-2、TNF，Th2细胞所分泌的细胞因子主要为IL-4，这些细胞因子相互抑制维持着生理性平衡，反式维甲酸可降低Th1细胞TNF的分泌，促进Th2细胞IL-4的分泌，维甲酸在诱导T细胞和B细胞诱导返巢分子中扮演重要角色，诱导Treg细胞。维甲酸通过与其受体结合诱导人免疫调控转录因子Foxp3的表达，下调IL-17的表达，调节Th17/Treg细胞平衡，调控集体内的免疫稳态，进而影响IBD的进程。维甲酸能维持Foxp3+Treg 细胞的正常数量，该作用对控制肠道的免疫反应至关重要，因为Treg细胞和T效应细胞之间的不平衡与IBD有关。Treg细胞可以转化成Th17细胞并获得炎症表型。Tejón等采用了一种特殊的T细胞过继转移模型，结果表明，肠道炎症可导致Treg细胞的重新编程转化成IL-17生成细胞，而维生素A可抑制肠道内的重新编程。
2. 维甲酸对IBD的治疗
IBD的异构特性为患者的治疗提供了许多科学的治疗方法，药物疗法是治疗IBD常用的措施，但许多患者需要其他类型的干预来维持和缓解并提高生活质量。在这些情况下，一些化合物如维生素的使用可能会有帮助，维甲酸在许多疾病中都有助于抑制炎症的发生、发展，这一作用可能与生长因子和IL-10有关。
维甲酸的使用可能对治疗和预防IBD有帮助，但对这些化合物在预防和缓解这些炎症中的确切作用的研究较少。Conway等研究发现，口服颗粒转化生长因子β1和反式维甲酸可以减少IBD小鼠模型中的肠道炎症，支持将复方产品作为一种新颖的免疫疗法治疗IBD。维生素缺乏在IBD中很常见，Santucci等分析61例患者的5年随访数据发现，每日服用适量复合维生素A剂就足以满足维生素A缺乏症患者每日身体所需量，全反式维甲酸作为细胞周期调控的关键信号分子。在肠道和皮肤炎症反应中，用全反式维甲酸治疗后这些疾病的病理表现有所改善。Dhingra等发现引起IBD复发的独立预测因子(感染、抗生素或非甾体抗炎药物使用，以及患者认为重要且符合药物依从性的其他因素，如饮食等) 在日常服用较高的维生素A后复发率降低。Hong等在一个用维甲酸治疗IBD的动物模型研究中发现，维甲酸有改善结肠组织结构，减弱结肠炎中髓过氧化物酶的活性，及增加线粒体保护作用的功能。可见，维甲酸可能在IBDs中起重要的治疗作用。较高的全反式维甲酸通过降低NF-κB的激活和释放TNF-α来改善炎症过程避免免疫系统的失衡。
维甲酸还可以通过减少中性粒细胞的浸润和下调的IL-17来改善炎症(Th17细胞可分泌前炎因子IL-17、IL-21、IL-22导致局部炎症，引发中性粒细胞趋化和组织修复) ，恢复免疫平衡。核受体RARα参与这些维甲酸效应的研究表明更高水平的全反式维甲酸能够有效阻止IBD的急性炎症反应。IBD炎症过程中(巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、Th1、Th2、Th17和Treg细胞)发挥重要作用，促炎因子和抗炎因子可能会被黏膜免疫系统的许多细胞释放。患者的炎症过程取决于促炎和抗炎因子之间的平衡。维甲酸可能会抑制转化生长因子β和IL-10的产生，从而缓解炎症的进一步发展。
3. 结语
目前研究表明，维甲酸对IBD的治疗作用主要是通过抑制线粒体的氧化机制、减少炎性因子、控制先天性免疫反应与适应性免疫反应这几个方面发挥作用，维甲酸是否还作用于IBD的其他机制，维甲酸治疗IBD有哪些不良反应均有待于进一步研究。另外，鉴于维甲酸的改善结肠组织结构，减弱结肠炎中髓过氧化物酶活性，增加线粒体的保护作用，未来可能成为IBD潜在辅助用药。
文章节选自：张娜，沈磊. 维甲酸与炎症性肠病的相关研究进展. 临床药学. 2018.24(21):4292-4301.
作者：张娜，沈磊 武汉大学人民医院
