早期贲门癌临床病理及内镜治疗研究进展
贲门癌在江苏很常见，占胃癌根治术的25%，是日本国立癌症中心医院的10倍。因晚期贲门癌预后极差，目前从根本上改善患者5年生存率最为有效的方法是早期内镜检出，正确病理诊断，完全切除早癌组织。然而，由于缺乏早期贲门癌研究的大数据，精准临床诊疗指南难以制定。我们在南京鼓楼医院十余年研究贲门癌的基础上，组织了江苏多中心早期胃癌研究团队，对12 050例胃癌根治标本中的2101例早期胃癌，包括495例早期贲门癌病例进行了全面细致的回顾性研究，对其临床及病理学特点有了更深入的认识。研究结果提示大多数早期贲门癌病例淋巴结转移风险低，可采用内镜切除术，尤其是ESD手术方法。在此与读者分享我们结合文献与新近多中心研究结果，以促进对早期贲门癌更深入的研究，制定符合中国人疾病特点的临床诊疗指南。
早期贲门癌发生于中老年人，平均年龄65.4岁，40岁以下患者罕见。男性与女性患者比为3∶1。绝大多数患者无特殊不适与体征。按世界卫生组织诊断标准，较常见的病变为广基隆起型，占28.3%，平坦型占27.5%，糜烂微凹型与溃疡型分别占27.9%和16.4%。病变黏膜常充血，纹理紊乱，分界清楚。因为位置特殊，病灶小于2 cm的早期贲门癌占47.5%，病变漏诊率高达42%以上，不容忽视。为克服漏诊率高的问题，对中老年患者应该在反转内镜下仔细观察环周贲门黏膜，对所有可疑病灶均活检。早期贲门癌多发生于贲门小弯侧后壁，仅有三分之一病例发生局部侵入食管或骑跨在胃食管交界线上，此时应当严格区分出食管下段巴雷特腺癌，因为二者病因、预后和治疗方案均不同。巴雷特食管目前的定义是指发生在胃食管交界线上1 cm以上的食管正常鳞状上皮被含有杯状细胞的柱状化生上皮所取代。巴雷特食管腺癌不同于贲门癌的另一个特点为绝大多数癌为单一管乳头状腺癌。因此，在检查胃食管交界区病变时，应该对任何食管下段黏膜病变都记录在档，测量大小，并活检。在中国人群中，95%以上的成人胃食管交界线位于胃纵行黏膜近端，与鳞柱交界线(Z线)位于同一水平。绝大多数食管下段黏膜化生病变为岛状，其次为舌状，环周状极少。大多数患者为70岁左右男性，少数为女性。至今还未见报道发生于女性华人的3 cm以上的长段巴雷特食管。一旦发现这些柱状化生上皮，应该做活检。
贲门黏膜广基隆起性病变的鉴别诊断包括贲门癌、增生性息肉、黏膜下深在囊性胃炎，及发生于固有肌层的平滑肌瘤和胃肠道间质肿瘤(GIST)等常见疾病。因此对所有黏膜病变均应活检，以明确诊断。对于内镜下"正常"贲门黏膜，我们也提倡做活检，以便与远端胃黏膜病变进行比较，也可作为此后随访的对照标本。
早期贲门癌诊断金标准仍然是组织病理学。管状与乳头状腺癌，即Lauren肠型、日本分类的分化型，占早期贲门癌的绝大多数(89.5%)。值得强调的是，近期研究发现乳头状早期腺癌患者的预后显著差于同期管状腺癌，因此病理报告应该表明腺癌类型，尤其是伴有局灶性(5%以上)微乳头腺癌尤为重要。这种罕见(1.5%)分化型早期微乳头腺癌患者预后很差，44%以上病例伴有脉管浸润和淋巴结转移，因此不适合内镜下切除。其次，早期低黏附性癌(包括印戒细胞癌)很少发生在贲门，仅占6.4%左右病例。低黏附性癌多发生在远端胃，罕见于食管下段巴雷特腺癌，但黏膜下低黏附性癌淋巴结转移风险高。相比而言，不常见的腺鳞癌、神经内分泌肿瘤、髓样癌(富于淋巴细胞间质的癌)等多发生在贲门，而不是远端胃和食管下段，其淋巴结转移风险较低。
早期贲门癌的病理鉴别诊断主要包括活检中最常见的因炎症、糜烂而致的反应性增生和上皮内瘤变、因长期反流而致的小凹上皮增生、黏膜内扩张的贲门腺。一般来说，因急性炎症、糜烂而致的反应性上皮增生细胞比较均匀一致，无异常核分裂像；而低级别上皮内瘤变的炎症多不重，细胞核异型性明显，腺体生长形式改变不多。但是高级别上皮内瘤变的细胞与腺体均表现明显异常。对于常规诊断有困难的病例可以用免疫组化来检查p53表达，以明确增强或丧失的改变。在极少情况下，可对活检病变进行描述，小结为"不确定性非典型性增生"，建议临床积极抗炎、抗反流治疗3个月后复查并重新活检。
一般来说，对于局灶性低级别上皮内瘤变的病变需要在6～12个月后复查。非消化病理专科医生常常把反应性增生病变过度诊断为上皮内瘤变。相比而言，对高级别上皮内瘤变，内镜医生应积极处理。在复查确诊无深层癌变及禁忌证后，准备内镜下切除。所以，病理医生对每个高级别上皮内瘤变病变的诊断必须慎重，找同事复验确定。建议对高级别上皮内瘤变进行积极处理的主要原因是深层浸润性癌灶通常小而局限，混杂于高级别上皮内瘤变之中。近年发表的早期胃癌回顾性研究比较了活检与ESD切除标本病理诊断差别，发现最常见的病理诊断问题是活检诊断不足，表现在ESD标本上发现的浸润性早癌病例多在活检诊断时为高级别上皮内瘤变[]。除了明显的采样误差、病理医生的训练与经验之外，许多病理医生，尤其是非消化病理专业的医生对早期胃癌的诊断比较保守，常纠结于寻找是否有"浸润性"生长的证据。其实，得益于目前内镜手术技术的突飞猛进，高级别上皮内瘤变与早期癌变大多都是在内镜下切除，以明确诊断，确定癌肿分期，决定下一步处理方案。因此，病理医生对困难病例应该与内镜医生及时讨论沟通。
早期贲门癌的淋巴结转移风险显著低于远端胃早期胃癌淋巴结转移风险。江苏多中心研究团队研究了2101例早期胃癌根治标本中的495例早期贲门癌淋巴结转移风险，发现193例贲门黏膜内癌(M2与M3)中没有一例发生淋巴结转移，这类早期贲门癌可以在内镜下切除。黏膜下(SM1和SM2)早期贲门癌发生率高达61%(302/495)，但淋巴结转移风险(10%)仍然显著低于远端胃黏膜下早癌(26.1%)(P<0.001)。内镜切除方法大致分为内镜下黏膜切除术(EMR)与内镜黏膜下剥离术(ESD)二大类。采用ESD比EMR能更有效地完整切除病灶，明确浸润病变深度、大小、环周与垂直切缘状况等。
ESD切除早期胃癌的方法已经成熟。最近一项Meta分析研究了9635例早期胃癌内镜切除后的临床效果，发现肿块完整切除率高，术后诸如出血等并发症发生率都很低，但在应用日本ESD扩展适应证手术组的癌变复发率还不尽如人意。应该强调的是贲门癌在欧美日韩的发病率远远低于江苏，因此对ESD切除早期贲门癌的研究还有待深入研究。
江苏多中心研究团队研究了495早期贲门癌，发现早期贲门癌的临床、内镜、病理、肿瘤生物学特征及淋巴结转移风险等与远端胃早癌显著不同，可以在讨论ESD切除早期贲门癌方案时参考。
1.淋巴结转移风险极低的早期贲门癌：(1)黏膜内癌(M2与M3早癌)；(2)高级别上皮内瘤变及原位癌；(3)早期贲门腺鳞癌、神经内分泌肿瘤、髓样癌。
2.淋巴结转移风险极高的早期贲门癌：(1)脉管侵犯；(2)微乳头状腺癌成分占5%以上的早癌；(3)肿块大小在3 cm以上的黏膜下癌(SM1、SM2)；(4)侵犯到黏膜下的低分化癌(SM1、SM2)；(5)累及固有肌层。
3.淋巴结转移风险较大的早期贲门癌：(1)侵犯到黏膜下的乳头状腺癌；(2)侵犯到黏膜下的中－高分化管状腺癌。
对早期贲门癌做出精准诊断与安全有效的治疗有赖于消化内镜与病理医师团队精诚合作。我们初步研究结果提示要对中老年患者的贲门进行精查，做必要的活检。一旦高级别上皮内瘤变或早期癌变的病理诊断确定，ESD切除术应该是大多数病例的首选治疗方法。我们江苏多中心研究数据与ESD切除早期贲门癌的建议还有待进一步临床研究结果进行验证。
参考文献（略）
作者：黄勤 徐桂芳 樊祥山 陈玲 王耀辉 章宜芬 程羽青 周晓莉 杜明占 郭凌川 邹晓平 南京大学医学院附属鼓楼医院消化科
来源：中华消化内镜杂志. 2019,36(5): 309-311.
转自：消化科空间
