大连幽门螺杆菌根除失败？也许你需要补充维生

此项多中心前瞻性队列研究共纳入来自我国四家医院的496例Hp阳性（Hp+）患者以及257例Hp阴性（Hp-）患者。测量基线血清维生素D水平并再次进行Hp感染检测。根据血清维生素D水平（<10ng/mL或≥10ng/mL）将Hp阳性患者分为两个亚组。在采用14天含铋剂四联方案进行根除治疗后4至8周进行第二次Hp感染检测。另外，采用问卷调查的方式确定可能影响Hp根除治疗效果的因素。

研究纳入的496例Hp阳性患者和257名Hp阴性患者测试了血清维生素D水平，并再次进行Hp感染检测。研究过程中，Hp阳性患者组中81例（16.3％）失访，355例成功根除（根除率85.5％[355/415]）。

研究发现，Hp阳性组血清维生素D水平显著低于Hp阴性组（[17.0±6.9] ng/mL vs. [19.2±8.0] ng/mL，P=0.000）; 而其他因素如年龄、性别、维生素D检测季节及职业等，两组之间无显著差异。这一研究结果表明血清维生素D水平可能影响Hp感染。

Hp阳性组在14天铋剂四联方案进行根除治疗后的4至8周再次接受Hp感染检测。研究结果显示，在Hp根除率方面，血清维生素D水平<10ng/mL和≥10ng/mL组之间存在显著差异（71.7% vs. 87.3％，P=0.005）。该结果表明，具有较低血清水平的维生素D可能与较低的Hp根除率有关。

使用问卷分析影响Hp根除率的因素。对比成功根除组和根除失败组单变量分析显示，合理的药物剂量和疗程，饮酒量和血清维生素D水平差异是显著影响Hp根除效果的重要因素。进一步的多变量分析显示，足够的剂量和治疗持续时间（OR=0.265，95%CI：0.133~0.530，P=0.000）以及血清维生素D水平≥10ng/mL（OR=0.381, 95%CI：0.183~0.791，P=0.010）是成功根除Hp的独立影响因素。

2019年7月发表在Helicobacter上同样探讨维生素D对Hp感染和根除治疗影响的荟萃分析共纳入10篇相关文献，包括6项亚洲研究、3项欧洲研究以及1项非洲研究。其中涉及对根除Hp影响的5项研究中，2项研究选择了14天三联疗法，3项研究选择了14天四联疗法。

维生素D对Hp感染影响方面，荟萃分析所纳入的研究中的5项研究报告了Hp阳性和Hp阴性个体的维生素D水平，结果显示Hp阳性者的平均25(OH)D水平比Hp阴性者低0.53ng/mL（SMD=-0.53ng/mL，95%CI ：-0.91~-0.16ng/mL，I²=91.8％，P<0.01）。

维生素D对Hp根除治疗效果的影响方面，3项研究结果提示Hp根除成功个体相比未成功根除个体，其平均25(OH)D水平要高1.31ng/mL（SMD=1.31ng/mL，95%CI ：0.60~2.02ng/mL，I²=88.3%，P<0.01）（见图1）。此外，荟萃分析还发现维生素D缺乏的个体成功根除Hp的可能性仅为不缺乏维生素D个体的9%（OR=0.09，95%CI ：0.02~0.41，I²=90.6%，P<0.01）（见图2）。

图1 Hp根除成功个体相比未成功根除个体平均25(OH)D水平要高

图2 维生素D缺乏的个体成功根除Hp的可能性更低

自1982年从慢性胃炎患者胃黏膜成功分离培养出Hp以来，与之相关的疾病已在世界范围内得到广泛研究。1994年，国际癌症研究机构将Hp确定为I类致癌病原体。之后随着研究的深入，我们对Hp与胃癌关系的理解也在不断更新。已知胃癌的发生发展与Hp感染、宿主和环境因素密切相关。诸多研究提示，从慢性胃炎到胃癌的疾病进展过程中，环境因素的影响仅次于Hp感染，而只有1%~3%的遗传性弥漫性胃癌是由遗传因素决定的。根据最新的共识，根除Hp是胃癌的主要预防措施，因为Hp感染是目前胃癌最重要的可控风险因素。

我国Hp感染率高，总感染率为56.22％，西藏感染率最高，为84.62％。Hp根除治疗需要考虑细菌和宿主因素，包括抗生素耐药、菌株的毒力和宿主的遗传疾病等。

而我国Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率一直在上升。据报道，Hp对克拉霉素的耐药率为20%~50%，对甲硝唑为40%~70%，对左氧氟沙星为20%~50%。Hp可发展为双重耐药、甚至三重耐药，从而进一步降低根除治疗效果。研究数据表明，对克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率超过25％。此外，Hp菌株的类型也影响根除效果。Hp含有多种毒力因子，包括细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated gene A）、空泡细胞毒素A（vacuolating cytotoxin A）、十二指肠溃疡促进基因（duodenal ulcer promoting gene）、前炎症蛋白A（outer inflammatory protein A）和血型抗原结合黏附素（blood group antigen-binding adhesion），这些毒力因子通过激活炎症细胞浸润引发胃黏膜炎症和损伤。由于毒力因子在胃黏膜损伤中发挥重要作用，因此不同菌株的毒力因子对于根除治疗效果的影响也不同。此外，Hp的根除还取决于宿主的遗传因素，如细胞色素P450 2C19，白细胞介素-1β和多药耐药基因。

维生素D负责调节骨骼形成所需的钙和磷代谢。近来诸多研究发现，维生素D也会影响Hp的根除。一项研究表明，维生素D3分解产物1(VDP1)对Hp具有选择性杀菌作用，但对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌的存活率没有影响。研究表明，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺（DMPE）是构成Hp细胞膜最常见的甘油磷脂之一，而VDP1可通过与Hp细胞膜上的DMPE相互作用诱导细菌溶解。另一项研究发现，一种维生素D分解产物的烷基是与Hp脂质膜组分中di-14：0 DMPE相互作用的关键构象，可诱导Hp裂解。一些临床研究表明维生素D类似物可能具有抗Hp的作用。

本项多中心观察前瞻性队列研究结果显示Hp阳性组血清维生素D水平低于Hp阴性组。此外，患者血清维生素D水平低与Hp根除率降低有关。对Hp根除影响因素的多元回归分析表明，血清维生素D水平<10ng/mL是未能成功根除Hp的独立危险因素。然而，维生素D补充剂是否能够降低Hp感染率并提高其根除率尚待评估。为此，迫切需要大样本量的随机对照研究来进一步验证这一研究结果，并明确维生素D补充剂是否能提高Hp的根除率，以便为Hp根除治疗和早期胃癌的防治提供指导。

参考文献：

1. Han C, Ni Z, Yuan T, et al. Influence of serum vitamin D level on Helicobacter pylori eradication: A multi-center, observational, prospective and cohort study. J Dig Dis. 2019;20:421–426.

2. Yang L, He X, Li L, et al. Effect of vitamin D on Helicobacter pylori infection and eradication: A meta‐analysis. Helicobacter. 2019 Aug 14:e12655.