改善肠-肝轴等四大举措,预防失代偿期肝硬化疾病进展
一、使用抗生素
细菌感染是肝硬化急性失代偿的常见原因。在急性细菌感染的肝硬化患者中部分出现单纯的失代偿期肝硬化,有些失代偿期肝硬化患者出现肝脏和/或肝外器官衰竭,而肝硬化患者出现急性器官衰竭的短期死亡风险高。肠道菌群、肠道渗透性、细菌移位(BT)和免疫缺陷之间的相互作用在肝硬化的大多数细菌感染的病理生理方面至关重要[2]。
小肠细菌过度生长在30%~70%的肝硬化患者中发生[3]。细菌过度生长可能增加肠道渗透性和移位,同时增加内毒素和循环促炎因子水平,这与腹水、肝性脑病(HE)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、HRS和静脉曲张破裂出血(VB)等并发症的发生相关[3]。口服抗生素可能帮助降低小肠细菌过度生长,预防肝硬化并发症[3]。一项研究结果[4]显示,与单独使用乳果糖相比,联合使用利福昔明和乳果糖显著影响黏膜微生物群组成。另外一项前瞻性研究[5]还表明,利福昔明可降低内毒素水平,如脂多糖,并改善肝硬化患者的全身炎症。这些数据显示,利福昔明调节肠道微生物群细菌组成,提示其对促使肝硬化并发症发生的肠道衍生毒素有疗效,这可能与利福昔明改善肝脏血流动力学并降低死亡风险相关[3]。利福昔明可作为控制小肠细菌过度生长的重要治疗药物。
Kang SH等[3]为评估利福昔明与肝硬化并发症和死亡的相关性,开展了一项回顾性研究,纳入1042例HE患者,其中421例为非肝细胞癌(HCC)队列,621例为HCC队列。非HCC队列中145例患者接受利福昔明联合乳果糖治疗(利福昔明组),276例仅接受乳果糖治疗(对照组)。HCC队列中利福昔明组患者173例,对照组患者448例。多因素分析结果显示,非HCC队列中利福昔明显著降低死亡风险(校正风险比[aHR]:0.697,P=0.024)、HE复发风险(aHR:0.452,P<0.001)、SBP(aHR:0.210,P<0.001)和VB风险(aHR:0.425,P<0.011),但是对HRS风险(aHR:0.598,P<0.08)无影响。HCC队列中,利福昔明仍可显著降低SBP风险(aHR:0.323,P<0.001)。
另外,也有研究显示,在失代偿期肝硬化患者中,应用诺氟沙星可以降低SBP和HRS风险[6,7],但可能会增加耐药菌感染的风险,因此其使用受到限制。
二、改善紊乱的全身循环功能
失代偿期肝硬化的临床表现曾被认为可归因于血流动力学紊乱,由主要发生于内脏循环区域的外周动脉血管扩张引发。此类血管扩张的程度可危及有效血容量,并最终导致外周器官血流灌注不足,其中肾脏受累程度最高。实际上,有效血容量的降低会造成血管收缩和水钠潴留机制的激活,例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统和精氨酸加压素分泌。这可以解释一些失代偿期肝硬化的主要特征,例如肾脏的水钠潴留会导致腹水形成和HRS。其他可以归因于血流动力学异常的临床表现还包括HPS、休克易感性增加以及心血管对生理性和药理性血管收缩刺激因素的反应性降低。随后的研究强调,肝硬化性心肌病导致的心功能不全也与有效血容量降低的发病机制有关。这在失代偿的最晚期阶段尤其常见,在这一阶段,这一异常将会阻碍心输出量增加至满足全身循环需求的过程[1]。
白蛋白的胶体渗透压可以有效抵消动脉低血容量,从而改善血管收缩系统激活,改善器官灌注。此外,白蛋白有助于控制腹水进展,并在对抗细菌移位的宿主反应中发挥作用。内皮功能障碍是门静脉高压和肝硬化器官功能障碍的重要部分,也可能通过功能性白蛋白改善。另外,作为抗氧化剂,白蛋白可以使机体免受氧化应激损伤和对多器官衰竭的影响[8]。
白蛋白维持血浆渗透压和其他生理功能,在失代偿期肝硬化患者出现循环功能障碍、炎症反应和氧化应激等并发症的各个阶段发挥作用并获益。近期开展的两项随机对照试验(RCT)探讨了失代偿期肝硬化患者长期使用白蛋白来改善循环和肾脏功能的潜在获益。这两项研究均以摘要的形式发表,结果相互矛盾。这一差异可能与两者的白蛋白使用剂量不同和/或研究人群的异质性有关。因此,仍需要开展进一步研究来明确长期使用白蛋白是否对失代偿期肝硬化患者有益[1]。
三、减轻炎症状态
失代偿期肝硬化患者血及腹水中的促炎性细胞因子明显增高。有肝、肾损害,内毒素血症及并发腹水的失代偿期患者部分促炎性细胞因子水平增高。漏出性腹水中IL-8水平明显高于渗出性腹水。以上均说明,参与炎症的部分促炎性细胞因子水平增高与肝硬化失代偿的发生密切相关。从促炎性细胞因子谱分析发现,IL-8升高者均伴有TNF-α和NO增高,IL-12与其无平行关系,进一步说明炎症参与失代偿期的发生。因为IL-8是炎症启动阶段的化学趋化因子,其余各因子的产生是启动后的炎症放大过程。在分析促炎性细胞因子来源时也发现患者血和腹水淋巴细胞与正常人血淋巴细胞部分促炎性细胞因子表达谱非常接近。这些细胞因子水平的升高,并不是腹水本身感染所致,可能来自于肠道[9]。2010年,一项纳入晚期肝硬化患者的RCT显示,己酮可可碱治疗与安慰剂相比能够显著降低肝脏相关并发症的发生风险。己酮可可碱之所以能够预防细菌感染、肾功能衰竭和肝性脑病等并发症,可能与其具有预防肠道BT及随后发生的全身性炎症的作用有关[10]。
近年来,试验性和观察性研究证实他汀类药物除了降血脂外还有其他作用,其中包括阻止肝病进展和延缓肝硬化失代偿的发生。从作用机制的角度来看,辛伐他汀通过增强内皮细胞一氧化氮(NO)合酶的表达和活性,进而提高肝硬化时血液循环中NO的利用度,因此可以降低门静脉的压力,也可在内毒素血症时防止内皮细胞功能失调;同时通过减少炎性因子的释放和白细胞迁移至内皮下区域而发挥抗炎作用;最为重要的是通过上调核受体Kruppel相关因子2(KLF2)的表达,以及抑制肝星状细胞与内皮窦细胞的旁分泌连接,从而使肝星状细胞活性降低而发挥抗纤维化作用[12]。
四、降低门静脉高压
肝硬化门静脉高压形成的机制主要是肝内阻力增加和门静脉血流量增多。门静脉高压形成后会出现许多并发症,如食管-胃底静脉曲张、难治性腹水、HRS等。其中食管-胃底静脉曲张破裂出血是最常见的并发症,出血后最初6周死亡率约为20%,出血后短期(<6周)再出血发生率为30%~40%,晚期再出血率平均为59%[13]。
目前临床推荐应用于降低门静脉高压的药物主要为非选择性β-受体阻滞剂(NSBB),可以降低部分患者门静脉压力,减少肝硬化门静脉高压患者1~2年内出血发生率[13]。普萘洛尔是临床最常用的NSBB,其作用机制包括两个方面:一是阻断心脏β1受体从而减少心输出量,致使内脏循环血容量相对减少,进而降低门静脉压;二是阻断内脏血管β2受体,反射性使内脏血管α受体活性增加,内脏动脉收缩,血流量减少,肝窦内压降低,导致门静脉压下降,奇静脉血流减少,而预防曲张静脉破裂出血(图3)。其他药物如血管紧张素受体拮抗剂、选择性β受体阻滞剂、硝酸盐类、α受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂等亦具有降低门静脉压力的作用,但在预防静脉曲张破裂出血方面不如NSBB有效。与单硝酸异山梨醇酯相比,作为失代偿期肝硬化患者预防静脉曲张破裂出血的一级预防措施,NSBB疗效更好,且不良反应更低,生存率更高[14]。
结语
针对性改善肠-肝轴等治疗策略具有降低失代偿期肝硬化患者进展和并发症发生风险,有效改善患者的疾病状态。但仍然需要更加严谨的大样本研究来明确将围绕肠-肝轴等治疗策略用于预防失代偿患者肝硬化进展时的安全性和潜在获益。