大连正确使用抗TNF生物制剂，降低炎症性肠病患

自从第一个抗TNF生物制剂问世以来，它通过诱导并维持IBD临床缓解，抗TNF生物制剂改善了患者的临床结局，提高了患者的生活质量，我们也一贯认为抗TNF生物制剂可以降低IBD患者的住院率和手术率。但近期有发表在Gut上的一篇研究显示了不同的结果。究竟抗TNF生物制剂能否降低IBD患者的住院率与手术率？或者，更正确的问题是，如何正确使用抗TNF生物制剂，从而降低IBD患者的住院率与手术率？让我们来仔细分析一探究竟。

随着第一个抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）生物制剂[1998年FDA正式批准英夫利西单抗（infliximab，IFX）克罗恩病/溃疡性结肠炎（Crohn'sdisease/ulcerative colitis，CD/UC）适应证]于20年前问世，炎症性肠病（inflammatorybowel disease，IBD）的治疗发生了革命性的改变。通过诱导并维持IBD临床缓解，抗TNF生物制剂改善了患者的临床结局，提高了患者的生活质量。大量的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）/真实世界研究（real-world study，RWS）及基于RCT/RWS的Meta-analysis 研究^1-16证实了抗TNF生物制剂治疗的各种临床获益，包括我们一贯认为的抗TNF生物制剂可以降低IBD患者的住院率和手术率。然而，Murthy等于2019年4月，在Gut上发表了一项比较IFX上市前后CD和UC患者的住院率和手术率变化的研究¹⁷。结果显示：在加拿大安大略省，相对于IFX上市前，IFX上市后，CD总的相关的住院率[在观察期的最后季度比值比（oddsratio，OR）：1.06，95%CI：0.811-1.39]或肠切除术率（OR：1.10，95% CI：0.810-1.50）没有显著下降，UC总的相关的住院率（OR：1.22，95%CI：1.07-1.39）或结肠切除术率（OR：0.933, 95% CI：0.54-1.61）也没有明显下降。只有使用IFX的UC患者的住院率大幅下降（OR：0.515，95% CI：0.342-0.777）。这是一个研究的观察结果，但进一步的原因分析作者也指出IFX的错误使用（对于CD患者）和未充分使用（对于UC患者）可能是造成这一结果的原因。这篇文章的发表引起了大家的反响，大家都提出一个问题，究竟抗TNF生物制剂能否降低IBD患者的住院率与手术率？或者，更正确的问题是，如何正确使用抗TNF生物制剂，从而降低IBD患者的住院率与手术率？让我们来仔细分析一探究竟。

通过文献检索，我们共发现15项关于IFX治疗IBD患者入院率与手术率方面的研究，其中3项为RCT研究^1-3，12项为真实世界研究^8-19（表1）。在这些研究中，RCT均证实IFX可显著降低IBD患者的入院率和（或）手术率，真实世界研究中有8项研究证实IFX可显著降低IBD患者的入院率和（或）手术率^8-13,15,16，有3项研究显示IFX未能降低IBD患者的住院率和（或）手术率^14,17,19，有一项研究发现IFX可导致IBD患者的非手术入院率增加¹⁸。

表1. IFX治疗IBD患者入院率与手术率相关研究

IFX：英夫利西单抗；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎；RCT：随机对照试验

最早探讨IFX治疗能否降低IBD患者住院率和手术率的研究是先后发表在Gastroenterology上的三项RCT试验。2004年发表的ACCENT I研究显示，规范使用IFX组在长达54周的治疗中，相对于间断使用组，无论是住院率还是手术率都有明显降低¹。2005年发表的ACCENT II 研究中，使用IFX治疗瘘管型CD，不仅可以闭合瘘管，还能明显减缓疾病进展，减少住院及手术率²。在2009年发表的，IFX治疗UC的ACT-1/ACT-2研究中，经过54周治疗，与对照组相比，结肠切除术也显著下降³。

从2009年开始，陆续有关于IFX是否能降低IBD患者住院率和手术率的真实世界研究发表。

2009年同样发表于Gut上的，比利时鲁汶大学医院Schnitzler教授的一项观察性单中心真实世界研究首先证实，在对IFX治疗有反应的CD患者中，2/3（63.4%）的患者可以维持获益长达平均4.6年⁸。规范的IFX治疗相对于间断治疗，无论是激素使用率还是住院及手术率都显著降低。该研究为首个在临床实践中观察IFX治疗CD患者长期结局方面的大型研究，纳入所有1994年11月至2007年3月间接受IFX治疗的CD患者614例，中位随访时间近5年。

Costa等2013年发表的一篇文章对观察性研究的结果进行荟萃分析：IFX可使CD患者的入院风险与大手术风险分别降低72%与68%，同时可使UC患者的入院风险降低68%¹⁴。（图1）

图1. IFX治疗CD/UC观察性研究荟萃分析

IFX：英夫利西单抗；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎

在UC患者中也可以看到同样的结果。Waters等一项药物经济学研究显示，使用IFX治疗12个月以上的UC患者，相比于使用IFX之前，住院率显著下降（15.1%~3.5%，P=0.0124)，手术率也显著下降（24.4%~12.8%，P=0.042），而且黏膜受损的严重程度显著降低¹²（图2）。

图2. 使用IFX治疗12个月以上的UC患者可获得诸多临床获益

IFX：英夫利西单抗；UC：溃疡性结肠炎；NS：无显著统计学意义；ER：急诊室

2019年3月Roy Frei等发表于Journal of Crohn’s and Colitis的一篇文章，揭示了早期抗TNF治疗（CD诊断2年之内）相比于晚期抗TNF治疗（CD诊断2年之后），更有利于CD患者的长期预后¹⁶。这是一项前瞻性的，基于瑞士SIBDCS（Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study）数据库的大型10年队列研究。研究发现，早期抗TNF治疗比晚期抗TNF治疗的患者发生肠狭窄的风险更低（P<0.001）；肛周手术的需求更低（P=0.002）；肠外表现（extraintestinal manifestation，EIM）风险有减少趋势（P=0.087）；抗TNF治疗还显著降低了CD患者的住院次数（P=0.001）（表2）。

表2：早期使用抗TNF生物制剂

可获得诸多临床获益

IFX：英夫利西单抗；EIM：肠外表现

（未完待续）

作者：曹倩   来源：IBD学术派