大连最新亚太指南丨UC和CD相关免疫调节剂及生物

尽管亚太地区炎症性肠病（IBD）的发病率并没有欧美国家高，但依然呈上升趋势。IBD亚太工作组此前发表了2篇评论文章，涉及IBD的定义、诊断、流行病学及疾病管理。目前来看，在整个亚洲，糖皮质激素和美沙拉嗪依然是IBD诱导缓解的重要药物。鉴于肝炎和结核病（TB）在亚洲的流行，免疫调节剂和生物制剂的使用需要考虑一些在世界其他地方不予考虑的因素。

免疫调节剂，包括甲氨蝶呤和巯嘌呤，可改善机体免疫系统，进而诱导和维持疾病缓解。其作用是系统性的，不像生物制剂那样有针对性。巯嘌呤作用比较缓慢，不过医生对其有丰富的使用经验。生物制剂是一类由培养中的细菌或哺乳动物细胞等生成的药物，由分子量较大且复杂的分子化合物组成，通常以蛋白质为基础。生物制剂在亚洲许多地区是比较新的药物，因此，无论是单药治疗剂或与免疫调节剂联合治疗，都需要更多的指导。针对TNF-α（抗TNF-α）、白细胞介素（IL）和整合素的单克隆抗体，为减少炎症反应提供了一种针对性的方法。然而，由于生物制剂的高成本，限制了其在亚洲的广泛使用。

本文将回顾一下如何将免疫调节剂和生物制剂联合使用，从而作为IBD的一种治疗方案。同时涵盖了启动此类治疗的指征、疾病监测、个体化用药剂量和退出策略。对于正在考虑使用巯嘌呤的患者，需要注意的是，尽管巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对西方人群很重要，但在亚洲其重要性较差。在起始硫唑嘌呤治疗前，如果条件允许，鼓励进行核苷二磷酸连接部分X型基序15（NUDT15）分型。在开始治疗前，结核病和乙型肝炎等流行性疾病需要特别注意。

表1 指南推荐等级和证据水平划分标准

1. 生物制剂（抗TNFs、抗整合素、抗IL12/23）应用于治疗中重度CD，同时包括那些对于糖皮质激素或免疫抑制剂治疗效果不佳或不能耐受的患者以及糖皮质激素依赖的患者。（推荐等级：A，证据质量：I）

2. 尽管早期使用生物治疗已被证明可以改善临床预后，但不建议所有活动性CD患者都在疾病早期使用生物制剂。在充分考虑到高风险因素和预后不良的情况下，建议尽早使用生物制剂治疗。（推荐等级：A，证据质量：I）

3. 对于未使用过生物制剂，尤其是英夫利西单抗治疗的患者，在治疗前6个月至1年内，应考虑使用联合治疗，但在使用时必须仔细权衡，以防止感染和恶性肿瘤的发生。（推荐等级：A，证据质量：II-3）

4. 为防止过敏，应避免在发作间歇期进行治疗。但是，在精心挑选的病例中，可考虑降阶梯治疗或停止生物治疗。（推荐等级：B，证据质量：II）

5. 生物制剂联合手术干预可作为复杂性肛周瘘管的一线治疗。对于简单的肛周瘘管，如果手术干预、抗生素和免疫调节剂治疗失败，建议使用生物制剂治疗。（推荐等级：A，证据质量：I）

6. 如果常规治疗失败，建议采用生物制剂治疗中重度UC。（推荐等级：A，证据质量：I）

7. 对于那些在3~7天内使用静脉注射糖皮质激素治疗无效的急性重度UC患者，建议采用英夫利西单抗或环孢素A作为辅助治疗。（推荐等级：A，证据质量：I）

8. 对于对常规治疗后依然严重或无反应的IBD肠外表现，抗TNFs制剂是优选的生物疗法。（推荐等级：B，证据质量：II）

9. 抗整合素制剂和抗IL-12/23制剂可能与较低的结核（TB）风险相关。（推荐等级：B，证据质量：II-2）

10. 目前已批准的生物仿制药，其安全性和疗效与参考产品相同，可用于CD和UC的诱导和维持治疗。（推荐等级：B，证据质量：II-2）

11. 必须定期监测疾病活动，包括临床参数、血液/粪便生物标志物和内镜检查。同时，横断面成像和胶囊内镜可适当地进行。（推荐等级：A，证据质量：II-2）

12. 对于筛选的使用联合治疗的CD和UC患者，如果无手术史或瘘管、C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白水平正常，建议停用抗TNF治疗，同时如果患者处于临床和内镜缓解状态，可继续免疫调节剂治疗。（推荐等级：B，证据质量：II-1）

13. 应根据患者偏好、疾病活动标志物、复发风险、安全性和费用，进行个体化用药。（推荐等级：A，证据质量：II-1）

14. 对于使用硫唑嘌呤或巯嘌呤单药治疗的CD和UC患者，其停药与疾病复发高风险相关。因此，除非患者临床缓解超过4年，否则不应鼓励停药。（推荐等级：A，证据质量：I）

15. 对于筛选的无手术史或瘘管，CRP和粪便钙卫蛋白水平正常，达到内镜下黏膜愈合的CD和UC患者，如果患者临床缓解超过4年，可考虑停止生物制剂单药治疗。（推荐等级：B，证据质量：II-3）

16. 在巯嘌呤开始治疗前进行TPMT测试，对于亚洲人群价值有限，不推荐作为常规检测方法。（推荐等级：C，证据质量：II-3）

17. 在亚洲人群中，建议在开始使用巯嘌呤治疗前，进行NUDT15基因分型。（推荐等级：B，证据质量：II-2）

18. 对于CD和UC患者，处于稳定状态的英夫利西单抗谷浓度为 3 μg/ml~7 μg/ml之间，阿达木单抗谷浓度为 4 μg/ml~8 μg/ml。（推荐等级：B，证据质量：II-2）

19. 高于标准范围的谷浓度可能适用于瘘管CD或想要达到黏膜愈合的患者。（推荐等级：C，证据质量：II-3）

20. 对患有活动性炎症性疾病和达到治疗药物谷浓度（表明药效失效）的患者，理想情况下是转换为其他类别的药物，但同类别药物转换也可能是有效的。（推荐等级：C，证据质量：II-3）

21. 对患有活动性炎症性疾病，且检测不到药物谷浓度和无抗药物抗体（表明非免疫介导的药代动力学失败）的患者，应首先检查患者依从性，然后增加抗TNF药物剂量。（推荐等级：C，证据质量：II-3）

22. 对患有活动性炎症性疾病，且检测不到药物谷浓度和低滴度抗药物抗体的患者（表明免疫介导的药代动力学失败），应添加或优化免疫调节剂和（或）增加抗TNF药物剂量。（推荐等级：B，证据质量：II-3）

23. 对患有活动性炎症性疾病，且检测不到药物谷浓度和高滴度抗药物抗体的患者（表明免疫介导的药代动力学失败），可添加或优化免疫调节剂，和（或）在同类别或不同类别之间转换用药。（推荐等级：B，证据质量：II-2）

24. 在起始全身性糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂治疗之前，应常规检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）。（推荐等级：B，证据质量：II-3）

25. 对于HBsAg和（或）HBcAb阳性的患者，建议在起始全身性糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂治疗前，进行HBV DNA定量检测。（推荐等级：C，证据质量：II-3）

26. 对于可检测到HBV DNA的患者，建议在起始全身性糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂治疗前，采用抗病毒治疗预防HBV再活动。（推荐等级：A，证据质量：II-2）

27. 在起始生物治疗之前，应根据当地实践对潜在的结核感染进行常规筛查，筛查方式可能包括胸部X线片、胸部CT、γ-干扰素释放试验（IGRA）和（或）结核菌素皮肤试验（TST）。（推荐等级：A，证据质量：II-2）

28. 在确诊为潜伏性结核的患者中，需要预防性治疗结核病再活动，因此，在使用生物制剂之前（最好是3~4周）应开始预防性药物治疗。（推荐等级：A，证据质量：II-3）

29. 在生物治疗期间，应监测患者的活动性结核病的接触史、症状和体征，可考虑定期采用胸部X线片和IGRA进行监测。（推荐等级：B，证据质量：III）