大连隐匿性乙肝病毒感染——隐源性肝癌的“定

先来认识认识隐匿性乙型肝炎病毒感染——

隐匿性乙型肝炎病毒感染是指在现有检测条件下，肝脏中可检测到乙型肝炎病毒DNA，部分患者可同时在血清中检测到乙型肝炎病毒DNA，且乙型肝炎病毒DNA定量<200IU/ml，HBsAg呈阴性的感染状态。相关研究认为，隐匿性乙型肝炎病毒感染可能是肝癌发生的危险因素。

过去有研究证实，在乙型肝炎病毒感染诱导肝癌发生发展过程中，HBx对肝细胞具有致癌和促癌作用。其可通过抑制各种抑癌基因的表达、抑制P53基因诱导的凋亡、促进端粒酶逆转录酶的表达、提高端粒酶的活性、干扰核苷酸切除修复、促进基因突变、促进内源性IGF-II的表达等影响癌细胞的凋亡及促进癌细胞的增殖。

在哺乳动物中，Hippo信号通路是一个高度保守的生长控制信号通路。YAP是Hippo信号通路的下游靶分子，也是主要的效应分子。在病理状态下，Hippo通路通过对YAP灭活的失效和（或）增强自身活性来参与肿瘤的发生发展。多项研究显示，如果YAP上游通路中断或YAP过度表达，就会出现细胞过度增生，细胞凋亡抑制，诱发肿瘤。

Wu等对20例肝癌及癌旁组织样本进行研究发现，在乙型肝炎病毒相关性肝癌，YAP的表达与HBx的表达呈正相关。为此，他们认为YAP是HBx诱导肝细胞发生恶性转变的一个驱动因子。

Zhang等的研究显示，乙肝相关性肝癌中的YAP在癌细胞及HBx转基因小鼠的肝癌组织中表达同样升高。而且，HBx过量表达将导致YAP表达升高，而针对HBx的RNA干扰则会下调YAP表达。这表明，YAP在乙肝相关性肝癌的发生过程中发挥着重要的作用，其中HBx可能通过上调YAP表达促进肝癌发生。近年的研究发现，YAP表达与肝癌细胞上皮间质转化(EMT)存在相关性，抑制YAP表达能够显著降低肝癌细胞的侵袭能力。

有研究结果显示，HBx在乙肝相关性肝癌及癌旁、合并隐匿性乙型肝炎病毒感染的隐源性肝癌及癌旁组织中均呈高表达。YAP在乙肝相关性肝癌及合并隐匿性乙型肝炎病毒感染的隐源性肝癌组织中呈高表达，但在癌旁组织中呈低表达。这提示，HBx及YAP的高表达可能在肝细胞的恶性转化过程中发挥了作用，参与了隐源性肝癌发生的过程。因此，隐匿性乙型肝炎病毒感染是客观存在的，其潜在的危险性及致病性值得临床重视。对于临床上一些不明原因的肝病、肝硬化及肝癌患者，临床应采用高灵敏度PCR检测其血清和（或）肝组织以寻找其发病因素。其结果对预防措施的采取以及治疗方案的制定具有重要的临床意义。

隐匿性乙型肝炎病毒感染发生机制复杂，可能涉及宿主因素、病毒本身的因素以及其他病毒或非病毒因素。并且，它还存在传播乙型肝炎病毒的风险，可被重新激活并会导致肝脏疾病加重。

听起来如此可怕，但要追踪溯源，还要回到20世纪80年代初。那个时期，医学上刚刚可以检测到乙型肝炎病毒DNA后，隐匿性乙肝病毒感染就被发现了。2000年后，隐匿性乙肝病毒感染开始被广泛研究，近年来相关研究更是呈直线上升的趋势。

隐匿性乙肝病毒感染在不同国家和地区的流行率与当地的乙型肝炎病毒感染流行率相关，隐匿性乙肝病毒感染在亚洲的流行率相对高一些。隐匿性乙肝病毒感染在不同人群中的流行率也不相同，隐匿性乙肝病毒感染在丙型肝炎患者和艾滋病患者中发生的机率相对较高，有的报道甚至可以高达20％~40％；隐匿性乙肝病毒感染在肿瘤患者和透析患者中也有一定的发生率；更值得引起注意的是，隐匿性乙肝病毒感染在乙肝疫苗接种者和无偿献血者中也有发现，虽然发生率较低，但对输血安全构成了极大威胁。

关于隐匿性乙肝病毒感染的传播风险，一直以来，输血被认为是传播的一个重要途径，但是伴随着无偿献血制度的制定发展和敏感血液筛检技术的使用，通过输血传播乙型肝炎病毒的风险急剧下降。但是，还有两个不容忽视的问题，一是窗口期导致的输血传播乙型肝炎病毒风险依然存在，二是隐匿性乙肝病毒感染的存在对输血安全构成了新的威胁。

隐匿性乙肝病毒感染献血者一直是广泛评论和研究的重点。各国均在献血者中发现隐匿性乙肝病毒感染，并直接发现经过血站系统常规核酸检测后，仍然可以漏检隐匿性乙肝病毒感染。

隐匿性乙肝病毒感染献血者病毒的复制和基因表达受到抑制，乙型肝炎病毒DNA水平往往极低，所以应该考虑到隐匿性乙肝病毒感染感染过程中会存在血清病毒DNA不可检测的时期。因此，隐匿性乙肝病毒感染献血者能否通过输血传播乙型肝炎病毒成为焦点。

过去还有研究表明，虽然隐匿性乙肝病毒感染献血者中乙型肝炎病毒DNA水平很低，但是乙型肝炎病毒还是通过输血传染给了受血者，尽管传播几率可能不高。乙型肝炎病毒输血传播似乎取决于几个因素的组合，包括与输入的感染血液成分相关的血浆体积、受血者和供血者的抗HBV免疫状态以及感染乙型肝炎病毒的病毒株的病毒适应性。具有抗HBc作为唯一的血清学标记物的DNA阳性献血者比携带抗HBs的隐匿性乙肝病毒感染献血者更具传染性。

器官移植也具有一定的传播风险。在进行肝脏移植时，来自隐匿性乙肝病毒感染供体的乙型肝炎病毒传播是原本无乙型肝炎病毒感染的受体新生肝炎的原因。

在肾脏、心脏和骨髓移植中发生隐匿性乙肝病毒感染导致的乙型肝炎病毒传播很少见报道。在从抗HBc阳性供体接受肝脏的HBsAg阴性移植患者中，用乙型肝炎免疫球蛋白或拉米夫定来预防受者发生移植后肝炎似乎非常有效，但是相关的研究还有待于进一步深入。

转自：腹部频道

来源：中华肝胆外科杂志. 2017. 23(8); 中华实验和临床病毒学杂志. 2018.32(2); 首都新肝论坛