神经调节药物在功能性胃肠病中的应用：罗马基金会工作小组报告解读
脑-肠轴功能紊乱是功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID）的重要发病机制之一。脑-肠轴这一概念起源于胚胎学基础，即发育中的胎儿神经嵴分化为大脑和脊髓，并向下发送神经节填充发育中的内胚层，最终成为肠神经系统。大脑和肠道共享相同的神经递质和受体，因此神经调节药物可用于患有FGID或其他疼痛性躯体症状的患者，无论其是否合并焦虑或情绪障碍。
许多消化科医师治疗FGID时不能得心应手地应用神经调节药物，患者也不愿意使用抗抑郁药治疗胃肠道症状。罗马基金会工作小组于2016年4月至2017年7月创建了一个大纲，内容涵盖了神经调节药物的作用机制、对胃肠道生理的影响和如何针对FGID症状选择药物，并建议将神经调节药物称为"脑肠调节剂"，这一新术语将提高对药理价值的理解，减少病耻感，提高治疗依从性。现分别对治疗FGID的各类中枢神经调节药物的药理学特性及其对肠道生理的影响进行探讨。
一
中枢神经调节药物的药理学特性
1．三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)：
代表药物有阿米替林、丙咪嗪，是5-羟色胺和去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)再摄取抑制的组合。由于TCA的这种双重作用，使其理论上在镇痛作用方面更有优势，然而大多数TCA都有额外的受体，是其不良反应的主要原因，但部分不良反应可能是有益的，如使功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)早饱和体质量减轻患者的食欲和体质量增加，或使腹泻型IBS患者的胃肠道运动减慢。另外，TCA还可降低健康者和部分FGID患者的内脏敏感性。
2．选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)：
代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明，药理机制主要是5-羟色胺能作用，无NA能作用，治疗焦虑、强迫症和恐惧症相关行为更有优势，而不是慢性疼痛或功能紊乱。SSRI可增强胃和小肠的推进运动，但对健康受试者或FGID患者的内脏敏感性没有明显影响。
3．5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI)：
代表药物有文拉法辛、度洛西汀、米那普仑，这些药物的5-羟色胺能及NA能作用略有不同，但大多缺乏额外的受体亲和力，因此，与TCA相比其不良反应少，很适合治疗慢性疼痛(不限于抑郁症)。迄今，SNRI对食管运动的影响还未见报道，其对胃和结肠动力有抑制作用，但效果不及TCA，也需要进一步研究。很少有研究探讨SNRI对健康志愿者或FGID患者的内脏敏感性的影响。
4．去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺受体拮抗剂(noradrenaline and specific serotonin receptor antagonist，NASSA)：
代表药物有米氮平及米塞林。NASSA可增强中枢NA和5-羟色胺的活性，这可能与其作为中枢突触前抑制性α2-肾上腺素自身受体和异身受体的拮抗剂有关，其亦可作为5-羟色胺2受体和5-羟色胺3受体的强效拮抗剂，5-羟色胺3受体拮抗剂特性可改善恶心、疼痛和腹泻；米氮平通过其组胺1(H1)和5-羟色胺2C受体拮抗剂特性，可能导致食欲和体质量增加(在部分FGID人群中可能具有优势)，并具有镇静作用。但目前尚鲜见报道详细研究四环类抗抑郁药对胃肠道运动的影响，对内脏敏感性影响的研究也有限。
5．5-羟色胺1A受体激动剂：
代表药物包括丁螺环酮和坦度螺酮。其以杏仁核为中心，通过突触前和突触后5-羟色胺1A受体的部分激动作用，可以抑制大脑中的恐惧回路，也可以通过外周同样的受体直接影响胃肠道生理。仅少数研究评估了5-羟色胺1A受体激动剂对胃肠道功能的作用，丁螺环酮可增强食管的收缩幅度并减缓健康对照的胃排空速率。在FD的交叉试验研究中，丁螺环酮可通过增强胃容受性改善症状，而在对食管多模式刺激或胃、直肠扩张试验中均没有发现丁螺环酮可改变内脏敏感性，丁螺环酮也没有显著改变健康对照组患者的结肠顺应性、张力或敏感性。
6．非典型抗精神病药：
新型非典型抗精神病药物除具有多巴胺D2受体拮抗剂(氨磺必利、左舒必利)特性外，还有5-羟色胺2A受体拮抗剂(奥氮平、喹硫平)的特性，因此长期使用这类药物应密切监测不良反应，但由于被用于治疗FGID的剂量远低于用于抗精神病的剂量，因而发生不良反应的风险降低。基于舒必利和左舒必利对胃排空率的影响，其偶尔也被用于治疗FD和胃轻瘫。左舒必利可降低FD患者对胃扩张的敏感性，但目前尚鲜见关于非典型抗精神病药物对健康志愿者胃肠道敏感性影响的报道。
7．α2δ配体：
这类药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，被归类为外周神经调节剂，主要用于以疼痛为主要表现的FGID患者。普瑞巴林和加巴喷丁均可增加IBS直肠超敏反应患者的扩张感觉阈值，但尚无α2δ配体对胃肠动力及上消化道敏感性影响的研究。
二
临床应用
(根据临床症状选择治疗方案)
1．慢性胃肠痛：
腹痛是许多FGID患者的关键症状，包括功能性烧心、上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)、IBS、中枢性腹痛综合征、胆源性腹痛、肛门直肠疼痛或肛提肌综合征。神经调节药物可用于以疼痛为主要表现的FGID患者。
低至中等剂量TCA是治疗慢性胃肠痛最有效的方法。大多数研究中使用的TCA剂量范围为25～75 mg/d。可以在治疗的前4～6周调整TCA剂量，如果没有不良反应，夜间可以进一步增加到100～150 mg。叔胺类TCA(如阿米替林、丙咪嗪)治疗FGID比仲胺类TCA(如地昔帕明、去甲替林)更可能导致嗜睡、口干、心悸或便秘等。
SNRI的优势在于其不具有抗组胺药或抗胆碱能药的不良反应，其他不良反应包括心悸、出汗、睡眠障碍、头晕和视力障碍。文拉法辛低剂量治疗时以5-羟色胺能作用占主导地位，需要增加剂量至225 mg/d才能达到NA的镇痛作用，但此时更容易发生不良反应，如舒张压升高，因此在使用较高剂量治疗时需监测血压。度洛西汀对5-羟色胺转运体和NA转运体有很强且相同的亲和力，即使在低剂量下也能发挥作用。在其他SNRI因不良反应而不能使用时建议选择米那普仑。
普瑞巴林或加巴喷丁可降低内脏敏感性。此类药物对治疗FGID缺乏研究基础，但在特定情况下也会应用，如普通焦虑症或纤维肌痛和腹壁疼痛共存时，可使用150～600 mg/d的普瑞巴林或加巴喷丁，并可能在1个月内起效。
以下药物在治疗FGID疼痛方面具有潜在价值，但数据并不足以提出更强有力的建议。
如果患者有疲劳和困倦症状时，理论上可以使用安非他酮，且其治疗效果优于SSRI。当其他抗抑郁药治疗失败时，安非他酮也被用作治疗抑郁症的增强剂，使用剂量与抗精神病症状相同，即150～300 mg/d。
美金刚、氯胺酮和右美沙芬可以减轻神经元病变起源的疼痛。美金刚通常在与FGID有关的纤维肌痛和偏头痛中显示出镇痛作用。在治疗纤维肌痛第1个月内的双盲、安慰剂随机对照试验中治疗剂量为20 mg/d。由于证据有限，这些药物应被视为在其他更常见的治疗方案治疗失败时，FGID相关腹痛患者的三线治疗方案。
2．IBS：
IBS可以同时表现为外周和中枢的疼痛。当疼痛为轻度至中度和间歇性时，外周作用药物足以治疗，但是当疼痛更严重或持久时需添加或替代使用中枢药物。阿洛司琼可以增加内脏感觉的阈值和减缓肠道运动从而治疗腹泻型肠易激综合征(diarrheal irritable bowel syndrome，IBS-D)，虽然阿洛司琼对IBS-D有效，但在美国使用受到限制。美国FDA和欧洲药品管理局最近批准了另一种替代药物伊卢多琳，其与外周阿片受体相互作用可减轻IBS-D症状，并且对排便习惯的影响较腹痛减少更明显。利那洛肽已被证明对便秘型肠易激综合征(constipation irritable bowel syndrome，IBS-C)是安全的，且对腹痛和便秘等症状的缓解效果良好。还有一种用于治疗IBS-C的促分泌素鲁比前列酮，其作用机制涉及激活肠道上皮细胞的2型氯离子通道。
TCA是用于治疗IBS的一线神经调节药物，尤其是IBS-D。叔胺类TCA(阿米替林和丙咪嗪)可以减少IBS-D患者的腹泻症状，并改善睡眠质量。对于部分IBS-D患者，TCA可以作为单一治疗选择。如果需要较少的抗胆碱能或抗组胺作用，如用于治疗混合型肠易激综合征(mixed irritable bowel syndrome，IBS-M)或IBS-C的疼痛，则可以选择仲胺类TCA(地昔帕明和去甲替林)。
根据治疗其他疼痛疾病的数据，SNRI(度洛西汀、文拉法辛、米那普仑)可能改善IBS患者的疼痛，并且不良反应较TCA少，由于排便习惯可能受5-羟色胺能和NA能的影响，SNRI有利于IBS-C的治疗。
如果患者存在焦虑且腹痛、腹泻不是主要的临床特征，则可以考虑使用SSRI。西酞普兰可提高结肠收缩力；帕罗西汀可以改善IBS患者的总体健康状况；氟西汀可减轻IBS-C患者的腹部不适。
3．功能性烧心和功能性胸痛：
胃灼热或胸痛患者在排除GERD的情况下，可考虑使用中枢药物治疗，如低剂量TCA丙咪嗪或阿米替林。SSRI可用于患有功能性胸痛或食管高敏感的患者，共存的焦虑、抑郁或恐惧是使用SSRI的证据。关于SNRI，小剂量(75 mg)缓释制剂文拉法辛在一项仅涉及年轻患者(20～29岁)的功能性胸痛研究中优于安慰剂，表明这种药物在低剂量方案中有良好的耐受性，具有积极作用。
4．FD：
如果通过改善生活方式和根除H．pylori等仍不能完全控制症状，可以使用一种或多种治疗方法。
餐后不适综合征(postprandial discomfort syndrome，PDS)：丁螺环酮可用于以早饱、腹胀和恶心为主要表现的PDS，不良反应相对较少，并且不会产生依赖性。在一项丁螺环酮治疗4周FD的研究中，早饱、腹胀、恶心等消化不良症状比安慰剂组明显改善。丁螺环酮的剂量应与治疗焦虑症时的剂量相同，即30 mg每天2次或3次，也可增加至60 mg。当存在慢性恶心、呕吐或体质量减轻时，米氮平是PDS的良好选择，并且还可以改善共存的腹痛症状。常规使用剂量为晚上15～45 mg/d，以减少对日间生活或工作的影响。对于米氮平治疗镇静过度或应答不完全的患者可以选择奥氮平，使用剂量为2.5～10.0 mg/d。
EPS：当消化道不良症状与EPS症状一致时主要支持使用TCA，无论患者是发病最初还是在PPI治疗失败后。美国胃肠病学会指南还提倡对PPI治疗未能缓解的FD患者使用阿米替林。尽管缺乏相关研究，但对于不能耐受TCA治疗的EPS患者也可考虑使用SNRI。
5．周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome，CVS)：
对于CVS有2种治疗方法。①对于CVS急性发作，使用昂丹司琼或异丙嗪等止吐剂可降低症状严重程度并缩短发作持续时间，尽可能减少使用阿片类药物治疗腹痛和静脉补液。苯二氮?类药物可用于治疗急性焦虑和痛苦，并对减少恶心有独立作用。②为了防止CVS未来发作，必须消除大麻素因素，TCA可被视为预防的一线治疗，联合其他预防药物如米氮平可以缓解复杂的恶心和疼痛；同时可以作为减轻焦虑的增强剂，还可使用有止吐作用的非典型抗精神病药奥氮平。此外，回顾性随访研究发现给予TCA治疗失败的患者抗惊厥药(如唑尼沙胺和左乙拉西坦)治疗有效，其中75%的患者至少有中度临床反应，20%的患者症状在1年内缓解。
三
联合治疗的应用
当单药治疗无效、发生不良反应或患者不能耐受时，可以考虑联合治疗，可以是联合一种作用于中枢的药物、一种作用于外周的药物或行为治疗。
1．联合用药：
当单药治疗失败时推荐联合治疗，即一种外周性药物和一种中枢性药物或两种中枢性药物(如非典型抗精神病药加抗抑郁药)联合使用。当特异性药物(TCA、SSRI、SNRI)仅获得部分疗效时，可以添加一种其他药物增强疗效，这样可以降低药物剂量而减少不良反应。作用机制互补的药物联合使用会产生协同正效应。例如，TCA可以缓解部分疼痛，但不能控制焦虑，这时可以添加SSRI(而不是增加TCA的使用剂量)。另一种选择是增加一种非典型抗精神病药物，喹硫平被用于增强TCA或SNRI治疗疼痛的效果，也可减少焦虑和建立正常的睡眠模式，在治疗胃肠道症状时推荐剂量为25～200 mg相对安全。联合用药时，熟悉每种药物的不良反应非常重要，并应注意潜在的不良作用，如5-羟色胺综合征可表现为发热、反射亢进、自发性阵挛、肌肉僵硬，若不能立即治疗可能增加死亡风险。
2．联合心理或行为治疗：
认知行为疗法(cognitive behavior therapy，CBT)、肠道定向催眠疗法和正念冥想在FGID患者中被研究最多，并获得了一些经验性的证据。这些治疗方法对腹痛强度、IBS症状的严重程度、生命质量、焦虑、抑郁和自理能力的改善最为明显。虽然行为方法经常被作为药物治疗的辅助手段，但很少有研究对单用行为干预与特定精神药物联合行为干预的疗效进行比较。
四
药物基因组学
药物基因组学是加强治疗效果、减少药物不良反应的新手段。药物基因组学对选择最佳的神经调节药物、最大获益、减少不良反应都有巨大的价值。在胃肠道疾病方面，药物基因组学还属于新兴领域，目前为止还没有药物基因组学治疗胃肠道功能失调的相关报道。
五
预防复发
神经调节剂在临床受益后再维持治疗可以减少再燃或复发的可能性。Perera等经验性推荐在治疗显效后再维持治疗6～12个月。一篇对31项随机对照试验(超过4 000例抑郁症患者)的meta分析显示，抗抑郁药维持治疗使疾病的复发率降低了70%。持续或开始行为干预(如CBT、催眠)也可以降低复发风险。
六
阿片类药物用于治疗
慢性腹痛的风险和非阿片类药物
替代治疗的可行性
约20%的FGID患者长期使用阿片类药物治疗胃肠道症状，已知的慢性阿片类药物导致的胃肠道不良反应有便秘、恶心、腹痛、胀气、肠梗阻和酸性反流等。对于长期使用阿片类药物治疗的FGID患者，当治疗后疼痛缓解不明显、阿片类药物滥用和(或)发生不良反应或其他负面后遗症时，应小心谨慎地减少剂量，需注意的是应为患者提供非阿片类药物替代物，如中枢神经调节剂和长期的行为干预。目前证据最多的TCA和SNRI，可以治疗情绪异常和焦虑症状。尚无情绪稳定剂如加巴喷丁、卡马西平和托吡酯对FGID疗效的研究报道。
七
建立有效的医患关系
建立良好医患关系的总体指导原则：①积极倾听，明确患者对疾病的理解及患者的关注点；②对患者的症状给予透彻的解释；③了解患者的关注点及预期，并给予积极的回应；④了解治疗的局限性；⑤让患者参与到治疗方案的选择中；⑥与患者建立长期的合作关系。采用这些方法可以增加患者的治疗依从性、满意度，减轻患者的临床症状。
需在一开始让患者明确药物可能治疗3～4周才起效(虽然有的药物可能起效很快)，如果发生不良反应，一般1～2周消失。重要的是，在药物减量前需要持续治疗6～12个月，剂量的调整需要根据治疗效果及药物的不良反应决定。持续治疗可能会使中枢神经系统功能重新调整，患者服用药物的时间越长，复发概率越小。
在治疗4～6周后症状没有改善时，需要考虑增加药物剂量、小剂量增加使用另一类药物或改用其他药物。如果没有发生不良反应特别是药物的最佳治疗剂量还未达到时，增加药物剂量是很好的选择。
需要告知患者不良反应通常发生在药物起效前，且随着时间推移常会消失。通常仅在患者不能耐受药物不良反应的情况下改用其他药物。由于药物的不良反应更多地与患者的焦虑、抑郁相关，因此，当患者诉说其药物不良反应时，临床医师应更加谨慎，注意不能任意地停用或更换药物。较好的做法是通过与患者沟通重新评估患者情况，从而决定是继续采用原有治疗方案，还是减少药物剂量或继续用药数周后重新评估。
八
结语
基于系统性和选择性文献回顾，一个由临床医师和研究者组成的多学科小组达成共识，为中枢调节药物治疗FGID提供了指南。目前认为低至中等剂量的TCA对慢性胃肠疼痛有良好的治疗效果。虽然SNRI证据不足，但其对慢性疼痛的疗效令人期待。SSRI在患者伴焦虑时考虑使用。丁螺环酮和米氮平可以用于治疗PDS。α2δ配体药物和非典型抗精神病药物可能有助于缓解腹痛。当单药治疗效果不佳时考虑增效治疗(中枢神经调节药物联合外周神经调节药物、2种中枢神经调节药物联合使用或增加心理治疗)。为了预防复发推荐治疗时间至少为6～12个月。有效沟通可提高患者的治疗依从性和有效性。
作者：张颖慧 张志宏 王晗 周洲 高采平 李良平 四川省人民医院消化内科
来源：中华消化杂志，2019,39（7） : 499-502.
转自：中华医学网
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