大连内镜在胆管结石评估和治疗中的作用 ? 2019年

2022-05-01 02:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

内镜在胆管结石评估和治疗中的作用 ? 2019年ASGE指南


胆管结石导致的胆道梗阻、胆管炎和胰腺炎的患者数量庞大,而其主要治疗手段为经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP),尽管微创但也有6%~15%的不良事件发生率。为此,基于最新的循证医学证据,美国胃肠内镜学会(ASGE)制订了内镜在胆管结石评估和治疗中作用的指南,以问答的形式为临床实践提供建议和推荐。现摘译要点如下。


1.  基于GRADE框架探讨的问题


问题1:超声内镜 (EUS) 和磁共振胰胆管造影 (MRCP) 对胆管结石中危患者的诊断价值如何?


推荐意见:在胆管结石中危(10%~50%)患者中,建议使用EUS或MRCP明确诊断。检查方法的选择应考虑到患者偏好、当地经验和资源的可获得性等因素(有条件的推荐,低质量证据)。


该临床问题的研究结果应该包括这2种方法的诊断敏感度和特异度。一项系统回顾和Meta分析纳入5项前瞻性研究272例患者,比较了MRCP和EUS诊断胆管结石的效能。结果显示,与MRCP相比,EUS诊断胆管结石的合并敏感度更高(0.97 vs. 0.87,P=0.006)。然而,EUS与MRCP诊断胆管结石的特异度并无显著差异(0.90 vs. 0.92,P=0.42)。EUS诊断胆管结石的优势比(OR)高于MRCP(162.5 vs. 79.0,P=0.008)。


该系统回顾和Meta分析没有探讨EUS和MRCP的成本效益及不良事件及患者偏好等问题。仅一项研究指出EUS优于MRCP,但没有考虑麻醉成本。有2项研究报告没有发生与EUS或MRCP相关的严重不良事件,且不良事件发生率在其他研究中没有记录。然而,诊断性EUS评估胆管结石的穿孔风险约为0.02%~0.07%。


EUS对胆总管结石的诊断准确度与ERCP相当,且不良事件发生率明显较低。在有不确定风险的患者中,ERCP操作前的EUS可能会减少对ERCP的需要。MRCP克服了经腹超声的局限性,特别是由于管腔内积气而造成的远端胆管显示不清。Meta分析和系统综述显示EUS和MRCP诊断胆管结石的特异度都很高,敏感度也具有可比性。文献报道MRCP诊断直径6 mm的小结石假阴性率较高,此时可以考虑EUS。


然而,EUS与MRCP的相对成本要考虑到麻醉监护的使用。此外,虽然EUS的不良事件发生率较低,但并不是零。虽然EUS的应用范围更广泛,但它在社区健康中心的应用并不普遍,需要前往转诊中心,可能会带来不便。此外,前瞻性研究显示EUS的学习曲线差异较大,大约有四分之一的人在高级内镜培训结束时没有达到能力要求,这突出了对EUS培训和评估采用更标准化方法的必要性,以保证诊断的准确性。其他需要考虑的包括患者特异性因素可能限制使用某种特定诊断方法,如幽闭恐怖症和起搏器(可能排除MRCP)或胃肠道旁路手术史(可能排除EUS)。



问题2:在胆源性胰腺炎患者中,早期ERCP的作用是什么?


推荐意见:对于没有胆管炎或胆道梗阻/胆管结石的胆源性胰腺炎患者,不建议进行紧急(48 h内)ERCP(强烈推荐,低质量证据)。


该临床问题的患者重要性结果是病死率及全身和局部的胰腺炎不良事件。一项Cochrane系统综述纳入的研究中有5项随机对照试验(RCT)报告了病死率结果,7项RCT报告了全身和局部不良事件结果。结果显示,相对于保守治疗,早期ERCP并不能降低病死率[危险比(RR)=0.74)]。早期ERCP也没有降低局部(RR=0.85)或全身(RR=0.59)不良事件的风险。保守治疗包括止痛药,静脉输液,选择性ERCP治疗胆管炎、胆红素升高或临床病情恶化。


该系统综述的亚组分析表明,早期ERCP将有利于那些评估为重度而非轻度的胰腺炎患者。该Meta分析没有显示早期ERCP可降低预估为重症患者的病死率、全身或局部不良事件发生率。然而,包括胆管炎患者在内的亚组分析显示,早期ERCP可降低该患者群的病死率(RR=0.20)、全身(RR=0.37)和局部(RR=0.45)不良事件。包括胆道梗阻患者在内的分层分析显示,局部(RR=0.53)和全身(RR=0.56)不良事件有下降趋势,但病死率(RR=0.38)没有下降趋势。在出血并发症方面,早期ERCP与保守治疗无明显差异(RR=1.58)。研究没有发生穿孔、胆管炎或术后胰腺炎的报道。


专家组认为,早期ERCP定义为48 h内完成是最合适的,因为紧急ERCP对那些在48 h内完成的伴有或不伴有胆源性胰腺炎的胆管炎患者是有益的。


Meta分析证明早期ERCP并不能降低胆源性胰腺炎的病死率或不良事件。因此,专家组对ERCP的建议是为了尽量减少风险和不当伤害。鉴于ERCP对胆管炎的治疗效果已得到证实,对早期ERCP的建议不适用于胆源性胰腺炎和胆管炎的患者。文献报道,ERCP与术后胰腺炎(9.7%~14.7%)和其他不良事件(0.9%~6%)包括出血、穿孔和胆管炎的发生风险有显著关联。对于那些伴有胆源性胰腺炎的患者,目前尚缺乏ERCP术后胰腺炎的诊断标准,这也是早期ERCP治疗胆源性胰腺炎面临的一个挑战。



问题3:对于胆管大结石患者,括约肌切开术后联合乳头球囊扩张是否优于单纯括约肌切开术?


推荐意见:对于胆管大结石患者,建议内镜下括约肌切开术后联合大球囊扩张(ES-LBD),而不是单纯内镜下括约肌切开术(ES)(有条件的推荐,中等质量证据)。


该临床问题的重要性结果是胆管清除、不良事件和机械碎石器的需求。一项系统综述和Meta分析纳入了9项RCT 551例ES-LBD患者和551例单纯ES患者。基于随机效应模型,结果显示ES-LBD较单纯ES更有可能完全清除大结石(合并OR=2.8)。ES-LBD与单纯ES的首次操作清除率无显著差异(OR=1.8)。与单纯ES相比,ES-LBD降低了患者对机械碎石器的需求(OR=0.2)。2组在总并发症(OR=0.8)或胆管炎、胰腺炎、出血或穿孔等不良事件方面均无差异。敏感性分析另外还纳入了22项观察性比较研究,1939例ES-LBD患者,2148例单纯ES患者。结果显示ES-LBD队列的总体清除率(OR=2.33)和首次操作清除率(OR=2.09)均高于单纯ES队列。


ES-LBD的发展是为了促进大结石的清除,并避免在没有括约肌切开的情况下球囊扩张增加胰腺炎发生率的风险。Meta分析显示,无论患者结石大小,ES-LBD的首次操作清除率高于ES。专家组另纳入2项新的研究却得出相反的结果。另一个重要的问题是ES-LBD技术的差异:乳头扩张球囊的最大尺寸为15~20 mm,ES切口由全层至33%~66%不等。此外,纳入的最小结石尺寸从10 ~15 mm不等。


ES-LBD的并发症与单纯ES相当。多因素分析表明,全层ES与出血有关,胆管远端长节段狭窄与穿孔有关。建议在LBD前避免全层ES,对于胆管远端狭窄的患者应谨慎使用该方法,建议扩张不要超过胆管的大小。对于胆管远端狭窄的患者,可以考虑其他治疗方法,如激光碎石术等。



问题4:管腔内治疗(液电和激光碎石)和常规治疗对胆总管大的困难结石患者有何作用?


推荐意见:对于胆总管困难和大结石患者,建议管腔内治疗或联合乳头扩张的常规治疗。治疗方式的选择受当地经验、费用、患者和医师偏好的影响(有条件的推荐,很低质量证据)。


这个临床问题的目标结果是完全取石、一次取石成功、不良事件的差异或操作时间。专家组进行了一项系统综述和Meta分析,比较了管腔内和常规方面治疗困难极大的胆总管结石的疗效。管腔内治疗包括胆道镜和透视引导的激光和液电碎石术。常规治疗包括机械碎石器、球囊取石联合乳头扩张术。共纳入13 588例患者,其中2204例(16%)采用管腔内治疗,11 384例(84%)采用常规方法。


总体上,2种治疗方式结石完全清除率的患者比例无明显差异,合并后的患者占比相同(0.92 vs. 0.92)。分层Meta分析显示,在以下3个亚组中,管腔内治疗的结石清除率优于常规治疗:2007年前发表的研究(0.89 vs. 0.75)、未使用乳头扩张术(0.92 vs. 0.81)和来自西方国家的研究(0.91 vs. 0.84)。


2种治疗方式的总体不良事件发生率无明显差别(0.08 vs. 0.09)。常规治疗更需要使用机械碎石器(0.29 vs. 0.19)。激光碎石和液电碎石的总结石清除率无显著差别(0.94 vs. 0.91)。


专家组有条件的推荐大的或困难的胆管结石可以通过管腔内治疗或传统治疗,包括ES-LBD。大尺寸(>10 mm)结石和异常硬度或特殊形状的结石可能很难去除。此外,异常(斜角的、狭窄的、壶腹周围的)远端管道的存在、结石嵌顿或高度多样性可能使结石难以取出。


内镜管理困难胆总管结石的系统回顾显示,管腔内和常规非管腔内方法结石清除成功率患者比例相当(均为0.92)。分层Meta分析发现,当ES-LBD不作为常规治疗的一部分时,管腔内治疗优于常规治疗。与传统治疗相比,曾接受过ERCP治疗的患者管腔内治疗的成功率高于常规治疗(0.90 vs. 0.54),而未曾接受过ERCP治疗的患者2种治疗方法疗效无差异。当然,还需要考虑2种治疗方法的操作或透视时间、费效比及优化续贯治疗(即先尝试用ES-LBD进行胆道清理,如果不成功,再进行管腔内治疗)方案等。



2. 基于系统综述探讨的问题


问题1:轻症胆源性胰腺炎患者是否有必要同一次住院期间进行胆囊切除术?


推荐意见:推荐轻度胆源性胰腺炎患者同一次住院期间进行胆囊切除术。


最近的一项技术性综述系统地评估了同一次住院期间行胆囊切除术对胆源性胰腺炎的作用,纳入的唯一一项RCT是胆源性胰腺炎最佳胆囊切除术时机的(PONCHO)试验。该试验挑战了炎症增加胆源性胰腺炎患者胆囊切除术和其他外科操作并发症发生率的理论。在PONCHO试验之前,荷兰胰腺炎研究小组进行了一项Meta分析,以评估轻度胆源性胰腺炎患者历次住院期间行胆囊切除术的安全性,以及初次住院期间未行胆囊切除术与行胆囊切除术患者之间出院后发生胆道不良事件的风险。该Meta分析纳入948例患者,其中483例患者接受了同期的胆囊切除术,515例患者在出院后平均40 d内接受了胆囊切除术。出院后择期胆囊切除术患者中有95例(18%)胆囊切除术前再次入院,其中复发性胰腺炎43例(8%),胆绞痛35例(7%),急性胆囊炎17例(3%)。在接受多次住院治疗或择期胆囊切除术的患者中,不良事件或转向开放手术的发生率无差异。在PONCHO试验中,来自23个荷兰中心的266例轻度胆源性胰腺炎患者被随机分配到同一次住院期间行胆囊切除术组和择期行胆囊切除术组。主要结局是需要再次入院的结石相关不良事件,包括胆管炎、胆道梗阻、复发性胰腺炎、胆绞痛或死亡。择期胆囊切除术组患者的胆道不良事件发生率高于同一次住院期间行胆囊切除术组(17% vs. 5%,RR=0.28)。2组不良事件或转开放手术的患者占比无差异。专家组推荐对胆源性胰腺炎患者同一次住院期间行胆囊切除术,这一推荐与美国胃肠病学协会最近的指南声明一致。


一个相关的临床问题是,ES是否能预防那些胆囊仍在原位的患者发生胆道不良事件。在PONCHO试验前的Meta分析中,荷兰胰腺炎研究小组发现,在136例轻度胆源性胰腺炎行ERCP+ES而未行胆囊切除术的患者中,14例(10%)因胆道不良事件再次入院,2例(1%)因复发性胰腺炎再次入院。相比之下,197例未行ERCP或胆囊切除术的患者中,48例(24%)患者因胆道不良事件再次入院,31例(16%)因复发性胰腺炎再次入院。然而,在PONCHO试验中,同一次住院期间行胆囊切除术的保护作用并未因ES而减弱。17%曾接受ES但未接受胆囊切除术的患者因胆道不良事件再次入院,而接受同期胆囊切除术和ES的患者中,这一比例仅为3%。之前也有随机试验比较ERCP+ES作为高危手术患者胆囊切除术的替代方案,结论与之一致。一项Cochrane分析纳入5项RCT 662例患者,结果显示,与预防性胆囊切除术相比,ES与胆道清理术后非手术方法和复发性胆绞痛[RR=14.6)]、黄疸或胆管炎(RR=2.5)及死亡(RR=1.8)的风险增加有关。最近一项样本量很大的队列研究比较了7330例因胆总管结石、逆行性胆管炎或胆源性胰腺炎而行单纯ES患者与4478例ES和胆囊切除术的患者,结果与PONCHO试验和之前Cochrane的Meta分析一致,即单纯ES治疗复发性不良事件患者占比更高(39.3%),而使用ES和胆囊切除术治疗的患者占比为18.0%(调整后OR=0.38)。专家组认为,ERCP联合预防性ES以预防复发性胰腺炎或其他胆道不良事件不应作为胆源性胰腺炎患者胆囊切除术的可替代选择,除非有绝对的手术禁忌(如终末期肝病背景下的复发性胰腺炎患者)。



问题2:联合肝功能检查、临床特征、腹部超声等能预测胆总管结石吗?


推荐意见:建议参考如下标准诊断胆总管结石高危患者,可直接行ERCP:(1)超声或断层成像显示胆总管结石;(2)总胆红素>4 mg/dl及胆总管扩张;(3)逆行性胆管炎。


建议其他标准如肝功能异常、年龄>55岁、超声示胆总管扩张(胆总管结石中危风险)的患者可以行EUS、MRCP或腹腔镜术中胆管造影或腹腔镜术中超声以进一步评估。


2010年版ASGE可疑胆总管结石评估指南提出了一种使用临床因素预测胆管结石风险[高(>50%)、中(10%~50%)、低(<10%)]的方案,并被多项临床队列研究验证。使用ERCP或联合EUS、MRCP作为参考标准的研究表明,很强和强的预测因素与胆总管结石风险的数倍增加有关。然而,ERCP治疗胆总管结石通常需要乳头插管,不良事件发生率为6%~15%,严重不良事件(死亡或延长住院时间>10 d)发生率为1%~2%。此外,EUS和MRCP的诊断性能可与ERCP相媲美,且风险更低。验证研究也表明,2010年版ASGE指南将导致20%~30%的患者接受了诊断性ERCP。


鉴于诊断性ERCP的高风险和患者获益少,有必要进行改进。研究发现,在排除胆管炎患者后,2010年版ASGE标准对胆总管结石或胆泥预测的准确率仅为62%,敏感度为47%,特异度为73%。联合肝功能等实验室检查并没有显著增加准确率。一项大样本量的队列研究发现现有指南的诊断特异度为74%,阳性预测值为64%。然而,当将总胆红素>4 mg/dl与超声提示结石或胆管扩张结合起来时,其特异度提高到94%,阳性预测值提高到85%。然而,这种方法提高了特异度,但降低了敏感度,扩大了中间类别,并增加了EUS或MRCP的需求。


理想情况下,可以筛选出一组最佳的临床特征来预测胆总管结石的存在。研究报道,一种人工神经网络可以预测胆总管结石,敏感度为93%,特异度为68%。还有研究提出了一种预测胆源性胰腺炎患者胆总管结石的评分系统,该系统利用胆管直径、谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素来评分,但目前尚不清楚该评分系统是否具有普适性。


肝功能检查和超声异常的多变性和非特异性等原因可能限制了这些临床特征预测胆总管结石的最终能力。研究报道,临床实践中有90%的ERCP患者均进行了MRCP检查。因此,97%接受ERCP治疗的患者发现有结石,而仅使用2010年版ASGE指南中推荐的临床预测因素的患者结石的发现率只有72%~80%。研究表明,ERCP前进行EUS检查降低了对ERCP的需求,降低了不良事件发生率,并且与“结石漏诊”导致的后续胆道不良事件的较高发生率无关。


基于最新循证医学证据,专家组建议修订2010年版的标准,以降低风险大、获益少的诊断性ERCP的使用率。由于缺乏相关性,胆源性胰腺炎被剔除出标准。研究显示综合总胆红素>4 mg/dl和胆管扩张可提高诊断特异度,因此将其纳入高危标准。专家组推荐以下高危标准:胆管炎、影像学提示结石、总胆红素>4 mg/dl联合胆管扩张。胆管扩张定义为未接受胆囊切除术的成年人>6 mm,已接受胆囊切除术的成年人>8 mm。中危标准为肝生化检查异常、年龄>55岁或胆管扩张。建议有任一项高风险标准的患者行ERCP,而有中等风险标准的患者进行EUS、MRCP、术中胆管造影或术中超声等检查。有症状性胆石症患者,如无临床危险因素,应行胆囊切除加或不加术中胆管造影或术中超声检查。这种分层和管理方法需要未来的大型前瞻性研究验证。



问题3:要进行胆囊切除术的胆总管结石患者ERCP的最佳时机是什么?


推荐意见:建议根据当地外科手术和内镜经验,胆总管结石高危患者或术中胆管造影阳性的患者可进行胆囊切除术前或术后ERCP或腹腔镜治疗。


在计划进行胆囊切除术时,有几种处理胆总管结石的方法:当使用一种联合的手术方法时,通常被描述为1步法,而不同的2步法则是使用手术加一种微创胆管清理操作。一种常用的2步法是对胆囊切除术前胆总管结石高危患者行ERCP。研究提示2步法和1步法的结石清除率(98% vs. 88%)以及不良事件发生率相当。与2步法相比,1步法治疗的患者从第1次操作到出院的时间更短。随后的RCT也得出了类似的成功率和不良事件发生率,但在胆囊切除术前行ERCP需要更长的住院时间。


另一种2步法是先行腹腔镜胆囊切除术及术中胆管造影,随后再对造影阳性的患者行ERCP治疗,成功率和不良事件发生率与单步法相当。然而,23%的腹腔镜治疗的患者需要后续ERCP治疗。与那些需要胆总管切开术的患者相比,腹腔镜治疗对易昏迷的患者更简单。一项对腹腔镜胆囊结石清除失败患者的RCT显示,术后ERCP与术中胆总管切开术的成功率(96% vs. 98%)、不良事件发生率(13% vs. 17%)、住院时间(7.7 d vs. 6.4 d)和需要再次手术患者占比(6.3% vs. 7.3%)均相当。鉴于胆总管切开术后胆漏发生率为14.6%,建议对于直径<7 mm及炎症性胆管谨慎使用该方法。与术前EUS及超声影像阳性患者行ERCP随后行胆囊切除术相比,胆囊切除术中胆道造影阳性再行术中或术后ERCP可显著缩短住院时间(5 d vs. 8 d)。虽然所有随机分配到术前EUS的患者都进行了该操作,导致中位住院时间延迟1.5 d,但在采用后一种策略的患者中,只有五分之一的患者需要胆囊切除术后ERCP。



问题4:ERCP在Mirizzi综合征和肝内胆管结石治疗中的作用是什么?


推荐意见:对于Mirizzi综合征患者,经口胆道镜治疗可能是外科手术治疗的另一种可替代选择,取决于当地的经验;然而,无论选择何种策略,胆囊切除都是必须的。对于肝内胆管结石,建议选用包括内镜、介入放射学和外科在内的多学科方法。


大约0.3%~1.4%的患者会发展成Mirizzi综合征,其胆道梗阻是由胆囊管或胆囊颈结石引起。ERCP是一种诊断Mirizzi综合征的确切方法,在外科手术治疗前,通过放置胆道支架来缓解胆道阻塞。胆道镜引导下的胆管内激光和液电碎石扩大了内镜治疗的作用。最近一项对Mirizzi综合征和有症状的胆囊管结石患者的队列研究发现,常规的ERCP技术成功率仅为40%;余下的60%患者经胆道镜引导下钬激光碎石成功实现内镜下清除治疗。系列研究显示,胆道镜引导下胆管内方法治疗Mirizzi综合征的成功率由75%提高到91%。然而,如果内镜治疗后不切除胆囊,大多数患者会发生额外的胆管不良事件,甚至在胆囊切除术之后仍有10%的患者可能会继发胆道问题。专家们提议,胆道镜引导下治疗应限于Ⅱ型Mirizzi综合征,因为Ⅰ型采用该技术很难靠近,而外科手术通常只需要切除胆囊,无需探查胆管。


肝内胆管结石使术后胆道狭窄(如移植后)、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积和复发性化脓性胆管炎复杂化。复发性化脓性胆管炎是文献报道的最常见的肝内结石的病因,可能是由于蠕虫损伤胆管上皮所致,这有利于随后的细菌感染和结石形成。肝内结石的不良事件包括复发性胆管炎、胆管癌和受损肝叶的萎缩。虽然研究非常有限,但大约三分之二的肝内胆道疾病患者对常规内镜治疗反应良好。经口胆道镜检查的发展,包括高清内镜的研发,使>85%的患者可成功经内镜下激光和液电碎石治疗。胆道镜引导下结石治疗的国际多中心队列研究显示,肝内病变内镜治疗的成功率较低(OR=2.7),但差异并不显著。经皮治疗也有一定作用。与内镜方法类似,经皮经肝穿刺胆道镜下取石术通过导管或T管完成。在复发性化脓性胆管炎患者中,85.3%的患者可通过经皮方法获得结石清除。然而,某些狭窄和管型结石的患者内镜或经皮方法可能都无法清除结石,肝功能良好的患者行部分肝切除术可使80%的重度肝内结石患者获得成功。因此,建议采用包括内镜、放射和外科在内的多学科方法治疗肝内结石病。



问题5:胆管支架在胆总管结石治疗中的作用是什么?


推荐意见:塑料和覆膜金属支架有助于胆总管结石的清除,但是需要定期更换或移除支架。


胆管支架常用于维护难治性胆总管结石和感染征象患者的胆道引流。然而,它也被认为是一种治疗难治性胆总管结石的策略。复杂胆总管结石患者长期留置胆管支架替代治疗将增加复发性胆管炎等不良事件风险,仅推荐用于预期寿命非常短的患者。


相比之下,暂时性留置胆管支架似乎是治疗胆总管结石的一种有效方法。研究表明,支架置入治疗困难胆总管结石可显著减少结石负担和结石数目。在初次支架放置2~6个月后有计划地取出支架时,65%~93%的患者结石获得了完全清除。此外,放置覆膜金属支架平均6~8周,>80%的患者在第2次ERCP中结石能够完全清除。先前困难的结石66%可以通过单纯的球囊清理去除。支架对结石的直接机械摩擦力和引起乳头扩张,有助于清除具有挑战性的胆总管结石。



3. 总结


使用GRADE方法制订了关于胆管结石诊断和治疗的实践指南。使用了基于证据的方法报告了临床诊治胆总管结石所遇到的一系列实际问题,包括对中危患者使用MRCP还是EUS,早期ERCP对胆源性胰腺炎的作用,使用括约肌切开术后乳头扩张术和管腔内方法治疗大的和困难的结石。此外,还探讨了胆囊切除术的最佳时机、内镜与外科手术的比较以及内镜在Mirizzi综合征和肝内结石等疑难病例中的作用。本指南的目的是使临床医生能够评估现有文献,为胆总管结石患者提供最优化的医疗服务。


引证本文:林钏, 李家速, 刘枫. 《2019年美国胃肠内镜学会指南:内镜在胆管结石评估和治疗中的作用》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7): 1472-1475.


作者:临床肝胆病杂志   来源:临床肝胆病杂志


投稿邮箱:DDP@high-med.com


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