大连父母幽门螺杆菌根除失败的用药方案，子女

克拉霉素三联疗法由质子泵抑制剂（PPI），克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑组成，是全球最常见的Hp根除方案。然而近年来，克拉霉素三联疗法的根除率随着克拉霉素耐药的增加而下降。虽然Hp感染的传播途径尚不确定，但有越来越多的证据支持家族内感染。Hp感染发生在儿童期，脱氧核糖核酸（DNA）分析也表明克拉霉素抗药Hp菌株在家庭成员中传播。此外，一些荟萃分析证明克拉霉素三联疗法的根除率也会受常染色体隐性细胞色素P450（CYP）2C19多态性影响，因为大多数PPI经CYP2C19途径代谢。近期，日本东京大学研究者开展了一项研究，旨在评估父母曾有克拉霉素三联疗法失败史与后代克拉霉素三联疗法失败的相关性，研究结果于2019年7月1日刚刚在Journal of Gastroenterology and Hepatology上公布。让我们一起来了解一下！

本项横断面研究检索包含310万被保险人的大型行政保险索赔数据库，在2005年1月至2018年2月期间确定了404例有个人和其父母使用克拉霉素三联疗法进行根除治疗记录的患者。克拉霉素三联疗法的失败定义为接受一线克拉霉素三联疗法后接受二线治疗。父母克拉霉素三联疗法失败史定义为父亲或母亲使用克拉霉素三联疗法根除失败。

研究共纳入404例父母接受克拉霉素三联疗法且自身也使用克拉霉素三联疗法的患者。在父母根除成功和父母根除失败组中，患者的平均年龄分别为32.6岁（SD12.7）和32.1岁（SD13.1），父母的平均年龄分别为60.2岁（SD 10.2）和58.8岁（SD 10.9）。

克拉霉素三联疗法总体根除失败率为22.5％（91/404）。父母失败组的根除失败率高于父母成功根除组32.5％（25/77）vs. 20.2％（66/327）。基于单变量分析，父母克拉霉素三联疗法根除失败史与后代克拉霉素三联疗法失败显著相关；原始OR为1.90（95％CI：1.10~3.29）。在校正潜在的混杂因素之后，两者间仍然呈显著相关性，校正后的多变量OR为1.93（95％CI ：1.10~3.39）。

对于接受克拉霉素三联疗法且父亲有治疗史的146例患者，克拉霉素三联疗法治疗失败的总体发生率为24.7％（36/146）。在父亲根除失败和父亲根除成功所对应的患者组克拉霉素三联疗法治疗失败率分别为57.1%（8/14）和21.2％（28/132）。基于多变量分析，父亲克拉霉素三联疗法失败史与后代治疗失败之间关联的校正后多变量OR为5.23（95％CI：1.56-17.6）。291例母亲有克拉霉素根除史且接受克拉霉素三联疗法的患者总体根除失败率为22.0％（64/291）。在母亲根除失败和母亲根除成功所对应的患者组克拉霉素三联疗法治疗失败率分别为29.0％（20/69）和19.8％（44/222）。基于多变量分析，母亲克拉霉素三联疗法失败史与后代治疗失败之间关联的校正后多变量OR为1.61（95％CI：0.85~3.03）。

本项研究首次明确表明，在校正潜在的混杂因素之后，父母克拉霉素三联疗法失败史与后代克拉霉素三联疗法失败独立相关。

众所周知，克拉霉素三联疗法失败的最重要危险因素是克拉霉素耐药Hp，这种菌株可从父母传染给子女。流行病学和生物学证据均表明Hp感染的家族内传播是主要的传播方式。此外，已报道了家族成员中克拉霉素抗性Hp菌株的传播。另一个问题是CYP2C19多态性。PPI主要由CYP2C19代谢，CYP2C19是一种已知具有三种基因型的多态性的酶：纯合广泛代谢产物（HomEMs），杂合广泛代谢产物（HetEMs）和弱代谢产物（PMs）。Meta分析显示PM和HetEM基因型（OR 2.71，95％CI ：1.46~4.98）之间以及PM和HomEM基因型之间的根除率存在显著差异（OR 1.90，95％CI ：1.38~2.60）。因为CYP2C19的多态性作为常染色体隐性遗传，这种多态性可能导致后代的根除失败。然而，目前尚无数据来确定哪种机制导致后代克拉霉素三联疗法失败。需要进一步研究克拉霉素抗性Hp和CYP2C19多态性的详细信息。

一些研究表明，母亲伴有Hp感染相比父亲感染更有可能增加家中儿童的感染风险，可能是因为亲密接触在传播中起着重要作用。由此可见，母亲也可能相比父亲对克拉霉素抗性Hp菌株的传播贡献更大。然而，本研究结果显示，与父亲克拉霉素三联疗法失败史不同，母亲克拉霉素三联疗法失败史并非后代治疗失败的重要风险因素。这可能是由于用于单独评估父亲和母亲治疗失败史影响的样本量较小。因此，需要进一步的研究来评估效果。

总之，这是首次证明父母克拉霉素三联疗法失败史与后代克拉霉素三联疗法失败独立相关的研究，此研究结果或许可帮助识别克拉霉素三联疗法存在失败风险的人群。

经典铋剂四联方案由PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成，这一方案确立于1995年，先于1996 年确立的标准克拉霉素三联方案。由于后者疗效高、服用药物少和不良反应率低，因此很快就替代前者成为一线方案。但随着克拉霉素耐药率上升，后者疗效不断下降。近年我国报道的Hp原发耐药率克拉霉素为20%～50%，报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞25%，但存在一定的地区差异。

因此，我国的相关研究拓展了铋剂四联方案，在第四次全国Hp感染处理共识报告中已推荐了包括经典铋剂四联方案在内的5种方案。此后，我国的研究又拓展了2种铋剂四联方案( PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑，PPI+铋剂+阿莫西林+四环素)。然而近期调查结果提示，我国的Hp根除率仍不甚理想。

药敏试验指导下的“个性化根除方案”可显著提高根除率，降低继发耐药性，但基于我国国情无法广泛开展，因此目前采用的基本为结合患者治疗史、用药史，所在地区耐药情况的“相对个性化”经验治疗。而此研究结果则可作为“相对个性化”经验治疗方案选择的又一参考。

参考文献：

1. Deguchi H, Yamazaki H，Yamamoto Y，et al. Association between parental history of Helicobacter pylori treatment failure and treatment failure in the offspring. J Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul 1. doi: 10.1111/jgh.14774. [Epub ahead of print].

2. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组，全国幽门螺杆菌研究协作组. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 胃肠病学. 2017. 22(6): 346-360.