粪菌移植治疗英国指南：执行纲领
粪菌移植治疗复发性或难治性艰难梭状芽孢杆菌感染和其他潜在适应证：英国胃肠病学学会和医疗感染协会联合指南
摘要
近年来，对粪菌移植（FMT）的治疗潜能的研究在全球范围内不断增加，特别是将其视为干预措施的随机性研究。这些研究的主要焦点是治疗复发性或难治性艰难梭菌感染（CDI），但亦有新的研究证据表明，其对非CDI患者也具有潜在的治疗价值。在英国，规定和管理FMT服务的关键临床利益相关者往往分为两个主要专业领域：胃肠病学和微生物学/传染病。尽管国家健康和护理卓越研究所（NICE）关于使用FMT治疗复发性或难治性CDI的指南（2014年）已在英国被接受，但仍缺乏明确的基于证据的英国FMT指南。因此，英国胃肠病学学会（BSG）和医疗感染协会（HIS）展开了激烈的讨论，并建立了一个联合BSG / HIS FMT工作组。该指南文件是联合工作组的核心讨论结果。
执行纲领
1 概述
英国胃肠病学会（BSG）/医疗感染协会（HIS）工作组的职权范围是规定关于提供粪菌移植（FMT）服务的最佳实践建议。本指南涵盖了使用FMT治疗成人艰难梭菌感染（CDI）以及潜在的非CDI适应证。该工作组主要针对参与使用和提供FMT服务的临床医生提交报告，并提高患者及其亲属对FMT治疗的关注度。
2 推荐概要
2.1 哪些CDI患者应考虑进行FMT治疗，如何在治疗后进行随访？
在FMT之前的患者选择
(1) 复发性CDI
我们建议复发性CDI的患者，即至少有两次复发，或者有一次复发且有进一步发作风险因素的患者，包括严重的CDI和严重的复杂性CDI进行FMT治疗（证据等级：高；推荐强度：强）。
(2) 难治性CDI
我们建议难治性CDI的患者考虑FMT治疗（证据等级：中等；推荐强度：强）。
(3) FMT作为CDI的初始治疗
我们建议不应将FMT作为CDI的初始治疗方案（证据等级：低；推荐强度：强）。
(4) 在CDI患者的FMT治疗之前的抗微生物/抗毒素治疗
i. 我们建议只有在使用适当的抗菌药物治疗至少10天后，CDI症状仍复发，才应考虑使用FMT治疗复发性CDI（证据等级：低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议在考虑使用FMT治疗复发性CDI之前考虑使用延长/脉冲万古霉素和/或非达霉素治疗（证据等级：低；推荐强度：强）。
iii. 对于那些与治愈率降低有关的严重或复杂性CDI患者，我们建议在提供FMT治疗前，应考虑为患者提供与复发风险降低相关的药物治疗（如非达霉素和Zinplava）（证据等级：低；推荐力度：强）。
FMT治疗后随访，结果和不良事件
(1) FMT治疗失败的管理
我们建议在首次FMT治疗失败后继续提供FMT治疗（证据等级：高；推荐强度：强）。
(2) FMT治疗后随访的一般步骤
我们建议所有接受FMT治疗的患者应定期进行随访。临床医生应对FMT受治者进行足够长时间的随访，以明确疗效/不良事件，总共至少随访8周（证据等级：低；推荐强度：强）。
(3) FMT受治者的管理
i. 我们建议内镜下FMT治疗后的立即管理措施应符合每个内镜检查协议（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议应警示患者短期不良事件发生的可能，尤其是自限性胃肠道（GI）症状。应告知他们，严重不良事件很少见（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
iii. 我们建议患者在肠内管给药后取出给药管，并在30分钟后让患者开始饮水（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(4) CDI患者FMT治愈的定义
我们建议在随访期间记录关于CDI治愈/缓解的情况。但是没有统一的定义，应根据具体情况而决定（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(5) CDI患者FMT治疗失败的定义
我们建议应根据具体情况确定治疗失败/复发的情况。不建议在FMT治疗后对艰难梭菌毒素进行常规检测，但在CDI症状持续/疑似复发的情况下考虑进行该项检测（证据等级：低；推荐强度：强）。
2.2 在治疗CDI患者时，哪些受试者因素会影响FMT的结果？
(1) 合并症和FMT的一般方法
i. 我们建议对食物过敏的患者应避免使用FMT（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议对患有CDI和失代偿性慢性肝病的患者应谨慎使用FMT治疗（证据等级：非常低；推荐强度：弱）。
(2) 免疫抑制和FMT
i. 我们建议对免疫抑制患者谨慎提供FMT，FMT治疗对他们似乎有效且没有显著的额外不良反应（证据等级：中等；推荐强度：强）。
ii. 我们建议，如果暴露于EB病毒（EBV）或巨细胞病毒（CMV），具有严重感染风险的免疫抑制患者，只能接受EBV和CMV阴性供体的FMT治疗（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(3) 其他合并症和FMT
i. 我们建议对患有复发性CDI和炎症性肠病（IBD）的患者提供FMT，但应劝告患者少有但公认的IBD加重风险（证据等级：中等；推荐强度：强）。
ii. 我们建议对于复发性CDI的合适患者，无论有无合并症，都应考虑使用FMT（证据等级：中等；推荐强度：强）。
2.3 在治疗CDI患者时，哪些供体因素会影响FMT的结果？
(1) 供体选择的一般方法
我们建议相关或无关的供体均为可行。然而，在可能的情况下，FMT最好来自一个集中的粪便库，且来自健康的无关供者（证据等级：低；推荐强度：强）。
(2) 潜在捐赠者的年龄和体重指数限制
我们建议只有≥18岁且≤60岁的人群才被视为潜在的FMT供者，其体重指数（BMI）≥18且≤30 kg/m2（证据等级：低；推荐强度：弱）。
(3) 供体筛查评估的一般方法
必须通过问卷调查和个人访谈筛选潜在的供者，以确定传染性疾病的风险因素和影响肠道微生物群的因素（表1）（证据等级：低；推荐强度：强）。
表1：推荐的供者历史/问卷
1.在过去3个月内服用过抗生素。
2.已知既往暴露于HIV和（或）肝炎病毒，以及已知既往曾罹患结核病或为潜伏的结核病。
3.在过去6个月内，有血液传播病毒的危险因素，包括高危性行为，使用非法药物，纹身、穿刺、针刺伤、输血、针灸。
4.在过去6个月内接种减毒活病毒。
5.基础消化道状况/症状（例如：IBD病史、IBS、慢性腹泻、慢性便秘、乳糜泻、肠切除术或减重手术），还包括过去2周内的急性腹泻/胃肠道症状。
6.任何重要胃肠道疾病的家族史（例如：IBD或结直肠癌的家族史）。
7.特殊病史（如哮喘，嗜酸性粒细胞增多症）。
8.任何系统性自身免疫疾病。
9.任何代谢性疾病，包括糖尿病和肥胖。
10.任何神经或精神疾病，或朊病毒病的已知风险。
11.慢性疼痛综合征的病史，包括慢性疲劳综合征和纤维肌痛。
12.任何恶性肿瘤的病史。
13.在过去3个月内服用特定的常规药物或此类药物——即抗微生物制剂、质子泵抑制剂、免疫抑制剂、化学疗法药物。
14.接受生长激素、胰岛素的历史。
15.在过去6个月内接受过实验药物或疫苗的历史
16.过去6个月内前往热带国家旅行的历史。
* 对上述问题中的任意一个问题的阳性答复通常会导致捐助者被排除在进一步考虑之外，尽管这将取决于给定的具体情况/答案。
(4) 潜在供者的实验室筛查
必须对供者进行血液和粪便筛查（表2和3）（证据等级：低；推荐强度：强）。
表2：推荐的粪便捐赠者的血液筛查项目
病原体筛查：
1.甲型肝炎病毒IgM；
2.乙型肝炎病毒学指标（HBsAg和HBcAb）；
3.丙型肝炎病毒抗体；
4.戊型肝炎病毒IgM；
5.HIV-1和HIV-2抗体；
6.HTLV-1和HTLV-2抗体；
7.梅毒螺旋体抗体（TPHA，VDRL）；
8.EB病毒IgM和IgG；
9.巨细胞病毒IgM和IgG；
10.粪类圆线虫IgG；
11.溶组织内阿米巴血清学。
一般/代谢筛查：
1.全血细胞计数与差异；
2.肌酐和电解质；
3.肝酶（包括白蛋白、胆红素、氨基转移酶、γ谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶）；
4.C反应蛋白。
* EB病毒和巨细胞病毒检测仅建议在可能将由该供体制备的粪便微生物群移植物给予有严重感染风险的免疫抑制患者的时候进行。
表3：粪便捐赠者推荐的粪便筛查
1.艰难梭菌PCR检测；
2.通过标准粪便培养和（或）PCR检测弯曲杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌；
3.通过PCR检测产生志贺毒素的大肠杆菌；
4.多重耐药细菌，至少CPE和ESBL；
5.粪便虫卵，囊肿和寄生虫分析，包括微孢子虫；
6.隐孢子虫和贾第虫的粪便抗原；
7.环孢子虫和等孢子球虫属的酸性快速染色；
8.幽门螺杆菌粪便抗原；
9.诺如病毒、轮状病毒PCR检测。
* 虽然产碳青霉烯酶类的肠杆菌科（CPE）和超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是唯一被推荐普遍筛选的多药耐药细菌，但考虑检测其他耐药菌[包括耐万古霉素肠球菌（VRE）和（或）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）]，它们的风险评估基于当地患病率。
(5) 重复捐赠检查和捐赠途径
i. 在使用冷冻FMT的中心，临床使用FMT之前，我们建议捐赠者应该在粪便捐赠期之前和之后完成供体健康问卷和实验室筛选检测。这是供体筛查的首选方式（证据等级：低；推荐强度：强）。
ii. 在使用新鲜FMT的中心，我们建议在每次粪便捐赠时进行重复健康问卷评估。为了确保捐赠者的持续适应性，应定期重复进行捐赠者健康问卷和实验室筛查（证据等级：低；推荐强度：强）。
2.4 使用FMT治疗CDI患者时，与移植物准备相关的因素会影响FMT的结果？
(1) FMT准备的一般原则
i. 我们建议粪便采集应遵循标准方案（证据等级：低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议供体粪便应在排便后6小时内进行处理（证据等级：低；推荐强度：强）。
iii. 我们建议，治疗复发性CDI时，有氧和厌氧条件下制备的FMT均为合适的（证据等级：中等；推荐强度：强）。
iv. 我们建议将无菌0.9％生理盐水作为FMT产品的合适稀释剂，并应加入冷冻保护剂（如甘油）用于冷冻FMT制备（证据等级：中等；强度推荐：强）。
v. 我们建议在每次FMT制备中使用≥50 g粪便（证据等级：中等；推荐强度：强）。
vi. 我们建议粪便应与稀释剂以1:5混合制成初始粪便乳液（证据等级：低；推荐强度：弱）。
vii. 我们建议FMT的均质化和过滤应在封闭的一次性系统中进行（证据等级：低；推荐强度：弱）。
(2) 新鲜与冷冻的FMT
我们建议在治疗CDI时，使用库存冷冻FMT制剂应优于新鲜制剂（证据等级：高；推荐强度：强）。
(3) 使用冷冻FMT
i. 我们建议在-80°C冷冻保存的FMT制剂，从其制备开始最长保质期为6个月（证据等级：低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议考虑在室温下解冻冷冻的FMT，并在解冻后6小时内使用（证据等级：低；推荐强度：弱）。
iii. 我们建议不要在温水浴中解冻FMT，因为存在交叉污染假单胞菌（和其他污染物）以及降低细菌活力的风险（证据的等级：非常低；推荐强度：弱）。
2.5 使用FMT治疗CDI患者时，与移植手术相关的哪些因素会影响FMT结果？
(1) 在FMT给药期间使用特定药物
a. FMT治疗的一般原则
i. 我们建议在FMT之前通过下消化道途径进行肠道灌洗，或在FMT之前通过上消化道途径考虑肠道灌洗；聚乙二醇制剂是灌肠首选药物（证据等级：低；强度推荐：强）。
ii. 对于上消化道给药的，我们建议应考虑使用质子泵抑制剂，例如，前一天晚上和早晨使用（证据的等级：低；推荐强度：弱）。
iii. 我们建议在下消化道给药后应考虑使用单剂量的洛哌丁胺（或其他抗蠕动药物）（证据等级：低；推荐强度：弱）。
iv. 我们建议对于上消化道给药的患者，在FMT之前考虑使用促动力药（例如甲氧氯普胺）（证据等级：低；推荐强度：弱）。
v. 我们建议，CDI患者进行FMT治疗时，应开始应用可以防止CDI进一步传播的措施，例如：肠道预防护理、内镜杀孢子治疗等（证据等级：高；推荐强度：强）。
b. FMT前的其他抗生素
我们建议在FMT前至少72小时，对CDI患者进行进一步的抗菌治疗（证据等级：低；推荐强度：强）。
c. 抗生素使用和FMT之间的清洗期
i. 为了尽量减少抗生素对FMT制剂的任何有害影响，我们建议最后一剂抗生素与FMT治疗之间的最少洗脱期应为24小时（证据等级：低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议考虑咨询传染病专家或医学微生物学家，每当FMT受治者有长期抗生素使用的适应证，或者在FMT治疗8周内有非CDI抗生素使用适应证时，给予相应的建议（证据等级：非常低；推荐强度：弱）。
(2) FMT的给药路径
a. 上消化道途径的FMT
i. 我们建议在临床上合适的情况下可通过上消化道给药途径给予FMT，治疗复发性或难治性CDI（证据等级：高；推荐强度：强）。
ii. 当上消化道途径被认为是最合适的情况下，我们建议FMT应通过鼻胃管，鼻十二指肠管或鼻空肠管，或通过上消化道内镜检查给药。通过永久性喂养管给药也是合适的（证据等级：高；推荐强度：强）。
iii. 我们建议对通过上消化道给药时，FMT不应超过100 mL（证据等级：低；推荐强度：强）。
iv. 对于有反流风险和（或）吞咽障碍的患者，我们建议谨慎使用上消化道给药途径进行FMT治疗（证据等级：低；推荐强度：强）。
b. 下消化道途径的FMT
i. 我们建议在适当情况下可使用结肠镜进行FMT治疗复发性或难治性CDI（证据等级：高；推荐强度：强）。
ii. 在使用结肠镜给药的情况下，我们建议考虑优先给予盲肠或回肠末端，因为这样的治疗有效率可能最高（证据等级：低；推荐强度：弱）。
iii. 我们建议，当使用结肠镜检查或弯曲性乙状结肠镜检查进行给药不可行时，应通过灌肠的方式进行FMT治疗，这可作为下消化道给药途径的另一选项（证据等级：高；推荐强度：强）。
c. 胶囊FMT
胶囊FMT有望作为复发性CDI的治疗选择，我们建议将其作为潜在的治疗方式。胶囊制剂应遵循标准方案。但目前仍需要有关最佳剂量和配方的进一步证据（证据等级：高；推荐强度：强）。
2.6 FMT治疗CDI以外疾病的临床疗效如何？
我们目前不建议使用FMT作为IBD的治疗方法。除CDI外，没有足够的证据推荐FMT用于任何其他消化道或非消化道疾病（证据等级：中等；推荐强度：强）。
2.7 实施FMT治疗的基本要求
(1) 一般考虑
i. 应鼓励并支持FMT中心的发展（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
ii. 我们建议FMT中心应努力提高FMT作为CDI治疗选择的意识，并为相关医疗专业人员提供有关FMT治疗的实用性培训（证据等级：非常低；推荐强度：弱）。
(2) 法律和临床管理
在英国，FMT必须按照药品和保健产品监管机构（MHRA）的人体药物监管指南进行生产。当FMT以指定患者为基础提供时，在单个组织内，可以使用药房豁免，但需确保具有适当的可管理性和可追溯性。所有正在研制和进行FMT治疗的中心都应寻求MHRA的指导，并在建立FMT治疗之前获得适当的许可。这是法律的要求。在英国以外的国家，FMT只能在得到该国家主管部门的适当批准后才能生产（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(3) 多学科团队
我们建议成立一个多学科团队来提供FMT治疗（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(4) 基础设施
我们建议使用合适的实验室设施和基础设施进行FMT生产（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(5) FMT生产
我们建议确保供体的可追溯性（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(6) FMT生产质量控制
我们建议监测、通知和调查与FMT相关的所有不良事件和反应（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
(7) 供体的筛选管理
我们建议确保供体筛查的临床管理（证据等级：非常低；推荐强度：强）。
Mullish BH, Quraishi MN, Segal JP, et al. The use of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostridium difficile infection and other potential indications: joint British Society of Gastroenterology (BSG) and Healthcare Infection Society (HIS) guidelines.Gut 2018;0:1–22.
原创：消化客
转自：江苏省人民医院消化科
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