英夫利西单抗治疗克罗恩病:不同治疗目标,不同血药浓度
既往的观点和实践
英夫利西单抗是一种抗肿瘤坏死因子(抗-TNF)药物,常用来治疗中度至重度克罗恩病(CD)。
当使用抗-TNF药物治疗克罗恩病(CD)时,如何减少疾病复发风险、减少激素使用、降低住院率及手术率,是临床医生的治疗目标。
目前有证据显示,倘若采用更严格、可量化的治疗结果作为评估指标,如:生化、内镜和组织学指标,有助于达到更好的治疗结果。
既往有研究发现,IBD患者的粪便钙卫蛋白和C-反应蛋白(CRP)等生物标志物,是较好的衡量治疗结果的客观指标。
此外,还发现IBD患者体内抗-TNF药物的血清药物浓度,对患者的治疗结果有显著的影响。
面临的问题
如果通过抗-TNF药物浓度可以较好的预测IBD患者的治疗效果,将极大有益于IBD患者的治疗规划。
但遗憾的是,关于血清抗-TNF药物浓度与IBD患者客观治疗效果的联系,目前的研究较少。
到底IBD患者体内抗-TNF药物浓度在什么范围内最有利于治疗,目前仍不确切。
此外,目前关于抗-TNF药物浓度的研究,主要仅局限于临床症状和缓解。尚缺乏直接的研究,分析血清抗-TNF药物浓度与CD患者组织学缓解之间的关系。
这项研究有什么新发现
这项研究是一项2010年~2016年间的回顾性多中心研究,纳入接受英夫利西单抗治疗,治疗1周内检测过C-反应蛋白(CRP),12周接受过肠镜检查的CD患者。
共纳入110名CD患者,获得了71个CRP水平和96个结肠镜检查结果。
对于药物治疗效果,这项研究定义为:
● 生物学缓解定义为:CRP正常(≤ 5 mg/ L)
● 内镜下缓解定义为:没有任何黏膜破损(溃疡或糜烂);对于回肠结肠切除术后的患者,Rutgeerts评分≤i1
● 组织学缓解定义为:病理检查没有活动性炎症
分析结果显示,对于生物学缓解(炎症指标正常)、内镜下黏膜愈合和组织学缓解的目标来说,英夫利西单抗血清药物浓度的最低阈值,分别为 2.2 μg/ mL,9.7 μg/ mL 和 9.8 μg/ mL。
多因素Logistic回归分析也发现,英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥2.2 μg/mL,与CD患者生物学缓解存在独立相关性(OR=6.4;95% CI:1.5-27.1;P=0.011)。
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥ 9.7 μg/mL,与CD患者内镜下黏膜愈合存在独立相关性(OR=3.6;95% CI:1.4-9;P=0.006);
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥ 9.8 μg/mL,与CD患者组织学缓解存在独立相关性(OR=3.2;95% CI:1.3-7.9;P=0.011)。
此外,观察到英夫利西单抗在不同药物浓度下,生物学缓解、内镜缓解、或组织学缓解率不同。
当CD患者的血清英夫利西单抗谷浓度在10~15 μg/ml的范围时,内镜下黏膜愈合率>70%,组织学愈合率>60%。
综上可知,当CD患者维持较高英夫利西单抗血清药物浓度时,达到生物学缓解、内镜下黏膜愈合、组织学愈合率也更高。
因此,根据不同的治疗目标(如:CRP指标正常、消除黏膜破溃、消除活动性炎症),使用英夫利西单抗可能需要不同的药物剂量。
启示和影响
这项研究发现,英夫利西单抗的血清谷浓度维持在相对较高的水平,可以提高CD患者的生物学缓解、内镜缓解和组织学缓解率。
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥2.2 μg/ml、≥ 9.7 μg/ml和≥ 9.8 μg/ ml,分别提示CD患者达到生化缓解、内镜缓解和组织学缓解。
相比于炎症指标正常,临床治疗中要达到更高的内镜下黏膜愈合或组织学缓解,可能需要使用更高剂量的英夫利西单抗。
这一结果与先前的研究一致。既往的研究发现,患者的抗-TNF血清药物浓度会影响IBD患者的治疗结果,不同治疗目标所对应的建议药物浓度水平可能有所差异。
值得注意的是,之前有研究也发现,英夫利西单抗血清药物浓度<1.85 μg/ mL,与IBD患者治疗失败存在相关性。英夫利西单抗血清浓度<3.55 μg/mL的患者,更有可能产生抗药抗体。
英夫利西单抗血清药物浓度<4.65 μg/mL的IBD患者,住院率显著更高。血清英夫利西单抗浓度<6.35 μg/mL的IBD患者,发生严重输液反应的比例更高。
这项研究还发现,当CD患者的英夫利西单抗血清谷浓度范围在10-15 μg/ml时,内镜缓解率>70%,组织学缓解率>60%。
既往有研究发现,当英夫利西单抗浓度高于6 μg/ mL时,超过80%的IBD患者可以达到黏膜愈合。当英夫利西单抗血药浓度 ≥10.1 μg/ mL时,CD瘘管愈合率显著上升。
这些结果都提示,血清药物浓度对英夫利西单抗的疗效颇为关键。
对于治疗目标较高或者对治疗期望值较高的患者,常规药物剂量可能不足以达到更充分的治疗需求。
需要强调的是,这项研究仅评估CD患者血清英夫利西单抗的药物浓度,与CD治疗客观指标的关系,并不是确证其因果关系。
关于英夫利西单抗血清药物浓度,是否可以解释患者整理疾病状态和结局的改善,还需要开展进一步的研究。
总之,这项研究显示,当CD患者英夫利西单抗血清浓度维持在较高水平时,其生物学缓解、内镜缓解、组织学缓解的可能性也更高。
当面对患者不同程度治疗目标和治疗期望,在使用英夫利西单抗治疗时,可能需要选择不同的药物剂量。
文献来源:Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2266-2271.
作者:大岑 来源:IBD学术情报官
关注消化界,每天更精彩!