阿司匹林可引起消化道出血，用还是不用？
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摘要
阿司匹林是动脉粥样硬化性心血管疾病二级预防的基石，其减少主要心血管事件的获益远超过大出血的风险，所有冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性卒中和外周动脉疾病患者均应考虑长期使用阿司匹林。急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗后的患者血栓栓塞风险显著增加，需要在阿司匹林基础上加用氯吡格雷或替格瑞洛进行双联抗血小板治疗。在近年的欧美国家临床试验中，阿司匹林用于心血管疾病一级预防的获益-风险比降低，原因是其他预防措施不断完善，以及那些试验选择了低危人群。我国的心血管流行病学现状与欧美国家不同，对于年龄为40～70岁，心血管事件10年预期风险≥10%而出血风险不高者，在规范化评估和知情同意基础上，仍可建议长期服用小剂量（75～100 mg/d）阿司匹林。
阿司匹林问世已逾120年，曾经是最常用的消炎镇痛药物。20世纪70年代的两大发现使阿司匹林转向动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的预防和治疗：①ASCVD患者发生急性心血管事件的主要原因并非动脉粥样斑块逐渐增大导致管腔闭塞，而是斑块破裂引发血栓栓塞，血小板聚集是血栓形成过程中的核心步骤；②阿司匹林能通过不可逆地抑制花生四烯酸通路中环氧合酶1的独特机制直接抑制血栓素A2合成，发挥抗血小板聚集作用。阿司匹林的抗血小板效应使之能有效预防心血管事件，但也增加出血、尤其是胃肠道出血的风险，因此，临床应用时必须仔细评估其获益-风险比。
一、阿司匹林在心血管疾病二级预防中的应用
1．获益与风险：
心血管疾病二级预防的对象是ASCVD的确诊患者，这些患者发生或再次发生心血管事件的风险很高，使用阿司匹林的获益远超过风险。抗血栓试验者协作组纳入195项随机对照试验135640例高危患者的meta分析发现，与对照组相比，抗血小板药物（主要是阿司匹林）治疗使主要心血管事件（心肌梗死、卒中或心血管病死亡）发生率降低约1/4。在急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、急性卒中、有卒中或短暂性脑缺血发作（(transient ischemic attack, TIA）病史、心绞痛或外周动脉疾病等患者中，阿司匹林减少主要心血管事件的绝对获益均显著超过颅外大出血的绝对风险。另一项纳入16项试验17000例高危患者的基于全部患者个体数据的meta分析显示，阿司匹林组和对照组主要心血管事件的年发生率分别为6.69%和8.19%，年发生率比（rate ratio）为0.81（95%CI：0.75～0.87，P<0.01）。与对照组相比，阿司匹林组出血性卒中发生率有增高倾向（事件发生数分别为19和36，年事件发生率比为1.67，95%CI：0.81～3.44，P=0.07），但缺血性卒中发生率显著降低（事件发生数分别为140和176，年事件发生率比为0.78，95%CI：0.61～0.99，P＝0.04），全部卒中发生率显著降低（事件发生数分别为480和580，年事件发生率比为0.81，95%CI：0.68～0.96，P＝0.002），冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）病死率或心肌梗死发生率显著降低（事件发生数分别为995和1214，年事件发生率比为0.80，95%CI：0.73～0.88，P<0.01）。提示阿司匹林用于心血管疾病二级预防人群（无论男性或女性、老年或中年）的临床净获益超过出血风险。
阿司匹林在心血管疾病二级预防中的重要性还体现在患者一旦停药将很快处于不利状态。对6项前瞻性队列研究50279例患者资料的meta分析显示，停用阿司匹林者短期内发生主要心血管事件的风险增加3倍（风险比为3.14，95%CI：1.75～5.61，P＝0.0001）；从停用阿司匹林到发生心肌梗死的平均时间为10～11d。另一项瑞典队列研究对601527例服用阿司匹林者平均随访3.0年，停药者发生心血管事件的风险较长期坚持服药者增加37%（95%CI：34%～41%）。
2．用法和剂量：
阿司匹林是心血管疾病二级预防的基石药物。用法和用量采用中华医学会心血管病学分会相关指南中的推荐类别定义和证据水平分级定义，见表1。慢性稳定性CHD患者只要没有禁忌证，均应长期服用阿司匹林（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：A级）；用法为阿司匹林75～100mg, 1次/d口服。阿司匹林剂量<75mg/d在体外实验中能有效抑制血小板聚集，但临床疗效较差；而剂量>100mg/d不但不能增加疗效，还会增加出血风险。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者应立即嚼服肠溶阿司匹林150～300mg负荷剂量（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：B级），继以75～100mg/d长期维持（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：A级）。
表1 临床证据推荐类别和证据水平分级
3．双联抗血小板治疗：
血小板激活过程涉及多个通道，而阿司匹林仅能阻断花生四烯酸通道。因此，对于动脉血栓形成风险很高的ACS患者或接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的患者，常将阿司匹林与其他抗血小板药物联合使用。最常用的双联方案是阿司匹林联合1种二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂，后者包括氯吡格雷和替格瑞洛等。与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗能进一步减少主要心血管事件发生，但也显著增加大出血风险。
ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛。ACS患者应根据再灌注策略（PCI或溶栓治疗）、出血风险，以及患者的其他临床情况选用双联抗血小板治疗方案，在阿司匹林基础上加用替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg，2次/d维持治疗）或氯吡格雷（300～600mg负荷剂量，75mg/d维持治疗）。双联抗血小板治疗的持续时间通常为12个月（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：A级），高缺血低出血风险者可延长至24～30个月，而高出血低缺血风险者可缩短至≤6个月。稳定性CHD患者接受择期PCI后也需要双联抗血小板治疗，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，通常治疗6个月（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：B级）。上述患者在双联治疗结束后均应长期或终生阿司匹林维持治疗。
近年来有研究发现，与单用阿司匹林相比，Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（2.5mg，2次/d）与阿司匹林联合使用也能显著降低主要心血管事件发生风险。因此，双联抗血小板治疗的概念正在扩展为双联抗栓治疗。此外，新版欧洲指南建议对中高危稳定性CHD患者（如冠状动脉多支血管病变合并糖尿病的患者）考虑长期双联抗栓治疗，但支持性的证据仍显不足。
非心源性缺血性卒中、TIA，以及有症状的外周动脉疾病患者均需要长期使用抗血小板药物进行二级预防，可选择阿司匹林或氯吡格雷（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：A级）。轻型卒中和高危TIA患者，推荐在发病24h内启动为时21d的阿司匹林-氯吡格雷双联治疗（推荐类别：Ⅰ类。证据水平：A级）。颈动脉或下肢动脉支架置入术后的患者，建议采用阿司匹林-氯吡格雷双联治疗至少1个月。
二、阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用
1．获益与风险：
阿司匹林用于心血管疾病一级预防的临床价值存在争论。其原因之一，是相关临床试验并未按照相关指南要求执行。相关指南一直强调阿司匹林一级预防只适用于心血管事件风险较高（预期10年内发生主要心血管事件风险≥10%）且出血风险较低的个体，但临床试验的设计者倾向于挑选无慢性疾病的低危人群。例如早年的6项阿司匹林一级预防试验，纳入人群（n＝95000）的10年心血管事件风险平均仅为5.7%。这些试验结果显示，与对照组相比，阿司匹林使CHD事件、非致死心肌梗死、卒中和主要心血管事件的发生率分别降低18%（事件发生数分别为934和1115，年事件发生率比为0.82，95%CI：0.75～0.90，P<0.01）、23%（事件发生数分别为596和756，年事件发生率比为0.77，95%CI：0.67～0.89，P<0.01）、5%（事件发生数分别为655和682，年事件发生率比为0.95，95%CI：0.85～1.06，P＝0.40）和12%（事件发生数分别为1671和1883，年事件发生率比为0.88，95%CI：0.82～0.94，P<0.01），倾向于降低缺血性卒中发生率（事件发生数分别为317和367，年事件发生率比为0.86，95%CI：0.74～1.00, P＝0.05），但增高出血性卒中发生率（事件发生数分别为116和89，年事件发生率比为1.32，95%CI：1.00～1.75，P＝0.05），未能显著降低心血管疾病病死率（事件发生数分别为619和637，年事件发生率比为0.97，95%CI：0.87～1.09, P＝0.70）或全因病死率（事件发生数分别为1669和1766，年事件发生率比为0.95，95%CI：0.88～1.02，P＝0.10）。阿司匹林显著增高颅外大出血发生率（年事件发生率分别为0.10%和0.07%，风险比为1.54，95%CI：1.30～1.82, P<0.01）。每百人服用阿司匹林1年可避免0.06次主要心血管事件（主要是非致死性心肌梗死），同时发生0.03次大出血事件（主要是非致死性胃肠道出血），绝对的获益-风险比大致可简化成2∶1，即平均每2例患者避免心肌梗死，就有1例患者发生胃肠道出血，获益-风险比尚属合理。
然而，最近10多年的心血管疾病一级预防试验显示，阿司匹林的获益-风险比渐趋降低。尤其是2018年发表的阿司匹林降低初次心血管事件风险研究(aspirin to reduce risk of initial vascular events, ARRIVE)和老年人阿司匹林减少事件试验(aspirin in reducing events in the elderly, ASPREE)分别显示阴性和有害的结果，因此有专家甚至提出阿司匹林应该完全退出心血管疾病一级预防领域。
2．笔者解读：
①对现有全部13项阿司匹林心血管疾病一级预防试验（总例数164225，平均10年心血管事件风险为9.2%）的meta分析显示，阿司匹林仍能显著降低心肌梗死、缺血性卒中和主要心血管事件的发生率，但绝对获益-风险比已较过去明显下降（每265例患者服用阿司匹林避免1例患者发生主要心血管事件，每210例患者服用阿司匹林引起1例患者发生大出血）。②阿司匹林获益-风险比降低的主要原因是欧美国家的心血管疾病预防水平不断提高，如他汀类药物广泛使用，吸烟率、血压和血脂平均水平、心血管病病死率和普通人群的心血管事件风险水平不断降低，导致阿司匹林的获益空间缩小。③这些新试验实际纳入的仍然是无慢性疾病的低危人群。例如在ARRIVE和ASPREE试验中，入选人群的10年主要心血管事件发生率分别为6.9%和8.3%，风险水平显著低于同年龄段普通社区居民。④新试验中的患者服药依从性差，仅为60%。对按医嘱服药者进行的分析显示，阿司匹林组心肌梗死发生率较安慰剂组降低47%（事件发生率分别为0.98%和1.84%，风险比为0.53，95%CI：0.36～0.79，P＝0.001），主要心血管事件减少21%（事件发生率分别为2.72%和3.45%，风险比为0.79，95%CI：0.61～1.02，P＝0.066）。⑤阿司匹林只能用于心血管疾病二级预防而不能用于一级预防的观点值得商榷。心血管疾病一级预防和二级预防人群的区别在于是否已确诊为心血管疾病，而不是风险水平；一级预防人群虽然总体风险水平低于二级预防人群，但其中也有高危甚至极高危个体，这些高危个体亟需强化心血管疾病预防。⑥我国的国情与欧美国家不同，吸烟率居高不下，肥胖、高血压、高血脂和糖尿病患者不断增多，他汀类药物使用明显不足，心血管疾病患病率处于持续上升阶段，心血管疾病流行病学的特点与数十年前的欧美国家相似。而根据欧美国家的经验，心血管疾病致死率不断升高，以及心血管危险因素控制不佳时，阿司匹林应用于心血管疾病一级预防有较好的效果。⑦上述阿司匹林心血管疾病一级预防试验均未提及胃肠道出血的预防问题。笔者认为，胃肠道出血并非完全不能预防。在建议患者使用阿司匹林前，如能积极采取防范措施，包括筛查和根除H.pylori、适当治疗胃肠道疾病、预防性应用PPI或H2受体拮抗剂，有可能降低胃肠道出血风险，进而改善阿司匹林心血管疾病一级预防的获益-风险比。
3．中国专家共识：
我国专家已就阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用达成3点共识，具体如下。①用药前必须采取4项措施（仔细权衡获益-出血风险比；采取降低消化道出血风险的措施；坚持健康生活方式并积极控制血压、血糖和血脂水平；在应用阿司匹林前先进行医患沟通）。②年龄为40～70岁，初始风险评估时ASCVD的10年预期风险≥10%，且经积极治疗干预后仍然有3个以上主要危险因素控制不佳或难于改变者，可考虑服用小剂量（75～100mg/d）阿司匹林以降低缺血性心血管疾病风险。③不建议下列3类人群服用阿司匹林进行ASCVD的一级预防，即年龄>70岁或<40岁；高出血风险人群；经评估出血风险大于血栓风险的患者。
来源：施仲伟. 阿司匹林在心血管疾病预防中的应用现状. 中华消化杂志, 2020,40(05) : 292-295.
转自：消化科空间
