温故知新：从指南看功能性消化不良的诊疗
消化不良是指位于上腹部的一个或一组症状，主要包括上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀感及早饱，也包括上腹部胀气、嗳气、恶心和呕吐等[1]，可分为器质性消化不良（OD）和功能性消化不良（FD）。其流行程度在不同国家之间有所不同。中国地区FD的流行病学调查显示发病率在20%左右[2]。
功能性疾病虽为良性疾病，但反复发作，病程较长，患者重复进行检查，既耗费医疗资源，给个人和社会均带来巨大经济负担，同时严重影响其生活和工作。2015年FD共识亦指出FD影响生命质量[1]，故需要早诊早治。重读FD共识，让我们来看一看有哪些新发现：
一、何为FD？
2015年FD专家共识[1]定义FD为具有慢性消化不良症状，但不能用器质性、系统性或代谢性疾病等来解释产生症状原因的疾病。
根据更新的罗马IV标准[3]，FD诊断应具有以下1项或多项症状：①餐后饱胀不适；②早饱感；③上腹痛；④上腹灼烧感，且无可解释症状的器质性疾病（包括胃镜检查）证据。诊断前症状出现至少６个月，近３个月符合以上标准。
并且根据患者的具体症状，可分为餐后不适综合征（PDS）及上腹疼痛综合征（EPS）两个亚型，这为而后的治疗也提供了依据。对于PDS的主要症状是：①餐后饱胀不适（影响日常活动）；②早饱不适感（不能完成平常餐量的进食）。EPS的主要症状是：①中上腹痛（影响日常活动）；②中上腹烧灼不适（影响日常活动）。
一项来自北美和英国的流行病学研究发现，根据罗马IV标准，约10%的普通人群从症状学上符合FD的诊断，其中餐后不适综合征占61%，而上腹痛综合征为18%，两种亚型重叠者占21%，这部分患者躯体症状更为严重，生活质量下降明显[4]。
二、FD的可能发病机制
多种因素可共同参与FD的发病过程，各种发病机制之间相互影响、相互作用（图1）。2015年FD共识指出[1]，胃十二指肠动力异常和内脏高敏感是FD发病的最重要病理生理学机制。
图1 由宏观和微观层面上推测功能性消化不良症状机制（来源：Enck P, Azpiroz F, Boeckxstaens G, et al. Functional dyspepsia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17081. Published 2017 Nov 3.）
1. 胃十二指肠动力异常
胃十二指肠运动功能紊乱主要表现为胃排空延迟和胃容受性舒张功能下降，胃排空延迟可能与恶心、餐后饱胀、早饱等症状相关；胃容受性舒张功能下降可能与早饱、体质量下降等症状的产生相关[5]。
2. 内脏高敏感性
FD患者的内脏高敏感主要表现为对机械扩张和对化学物质的高敏感。FD患者对机械扩张表现为高敏感反应，可能是餐后腹痛、嗳气、恶心、饱胀等消化不良症状的重要原因，与FD的上腹痛综合征相比，餐后不适综合征患者对机械扩张的内脏高敏感表现更为明显[6]。
在神经体液调节方面，多巴胺D2受体与胃肠动力的关系最为密切，其可抑制ACh的释放，因此可通过拮抗D2受体相对增强ACh的兴奋作用，从而促进胃肠动力；此外，5-HT4受体可通过产生cAMP，开放电压敏感性Ca2+通道，进而影响胃肠动力及内脏感觉。
3. 部分FD患者的症状可能
与胃酸、Hp感染等因素有关
FD患者对酸的清除能力下降，十二指肠pH值更低，十二指肠酸化可导致近端胃松弛、对扩张的敏感度增加并抑制胃容受性舒张功能，从而导致消化不良症状的产生[1]。
Hp可能通过影响胃部炎性反应、胃酸分泌、胃肠激素等途径引起FD症状。针对不同地理区域的亚组分析显示，在欧洲、亚洲、美洲人群中，根除Hp均可有效改善FD症状[7]。
4. 其他因素
精神心理因素与FD的发病密切相关。近年来，脑肠轴异常在功能性胃肠病发病中的作用越来越受到重视。同时，FD的发病也与遗传、饮食、生活方式等因素相关。
三、如何来辨FD？
FD的诊断是以症状为基础，并通过临床相应的检验、检查手段除外器质性疾病后得出的（图2）。
图2 消化不良诊治流程图[来源：中国消化不良的诊治指南(2007，大连)]
1. 初步评估——有无警报症状、
症状频率和严重程度、心理状态等
警报症状包括消瘦、黑便、贫血、进行性吞咽困难、发热和黄疸等。共识强调[1]首次出现消化不良症状年龄＞40岁和有上消化道恶性肿瘤家族史者也应列入筛查范围。排除了警报症状相关器质性疾病后需行症状的频率和严重程度、心理状态等评估。
2. 对经验性治疗无效的
消化不良患者可行Hp检测
在欧美国家消化不良的共识意见中，Hp的检测置于经验性治疗之后，这一点与我国的共识意见是相符的[1]。由于亚洲Hp感染率较高，亚洲地区FD共识意见提出只要社会经济学允许，在FD患者中进行Hp感染的检测并治疗可作为FD诊治的一个重要策略[8]。
3. 上消化道内镜检查
鉴于我国上消化道内镜检查普及率高，价格相对便宜，且我国上消化道肿瘤的发生率也较欧美国家高，上消化道内镜检查已经成为重要的诊断步骤。2015年FD共识将上消化道内镜作为初诊患者需行的检查之一，而无需像欧美国家一样待经验性治疗无效后再选择上消化道内镜进行评估[8]。
4. 其他辅助检查
FD是基于症状的诊断，其确诊有赖于一系列排他性检查，还包括血常规、血生物化学、粪便隐血、上腹部超声等，根据需要还可行结肠镜、上腹部CT或MRI检查。在寄生虫感染流行区域，建议行相应的病原学检测[1]。部分患者可能需要行胃感觉运动功能检测，但目前尚不推荐其为常规临床检测项目[8]。
四、如何攻克FD？
及早对消化不良患者进行诊断，可缓解症状，提高患者生活质量。对于功能性消化不良，餐后不适综合征和上腹疼痛综合征两种亚型的治疗策略各有偏重。
1. 生活方式改善是基础
饮食调整有助于改善FD症状[1]。研究显示[9]，不规律的进食、进食生冷食物频率≥3次/周、进食甜食频率≥3次/周、进食辛辣刺激食物频率≥3次/周等是FD的危险因素、诱发因素（图3）。因此，在FD患者的诊疗过程中，重视对其不良生活方式的纠正，对于缓解其症状，提高生活质量及改善其健康状况有着重要意义。
图3 生活方式对FD患者的影响
2. 抑酸剂依然举足轻重
PPI和H2RA可作为FD尤其是上腹疼痛综合征的经验性治疗。对于抑酸剂治疗FD的疗程一般为4～8周，如症状改善不理想，应考虑调整治疗药物。2015年FD共识认为[1]，在控制FD症状方面，大剂量PPI治疗并不优于标准剂量。且长期大剂量PPI应用并不能增加疗效，反而增加小肠细菌过度生长等药物不良反应的风险。
3. 促动力药不可或缺
促胃肠动力药可作为FD特别是餐后不适综合征的首选经验性治疗。推荐疗程为２～８周的促动力药物治疗疗效优于安慰剂[1]。新型促动力药物西尼必利，较其他常用促动力药物，例如多潘立酮、莫沙必利等，具有以下优势：
（1）双靶点促动力
西尼必利属于苯甲酰胺衍生物，是一种双靶点作用促动力药。可刺激位于消化道肌间神经丛的5-HT4，并可能拮抗5-HT2和来自胆碱能神经末梢的多巴胺D2受体活性，促进乙酰胆碱释放，以发挥促胃肠动力效应。
（2）疗效显著
一项来自我国的III期临床试验[10]，评估了西尼必利对轻中度FD疗效和安全性。该试验纳入我国轻中度FD患者384例，分为西尼必利组与多潘立酮组，共治疗4周，结果显示西尼必利组的总体症状改善率更为显著（92.9% vs. 85.1%, P＜0.05）。并且，在治疗4周后，西尼必利组FD总体症状评分显著低于多潘立酮组（P＜0.05）（图4）。
图4 西尼必利与多潘立酮治疗FD患者4周后，总体症状评分比较（Cinitapride：西尼必利；Domperidone：多潘立酮）
另一项研究[11]采用全球消化不良指数（GDI）评估西尼必利治疗后FD患者症状及生活质量的改善情况。结果显示，治疗4周后，121例患者的GDI从基线水平13.02±6.31下降到6.65±4.05，其中48.92%患者GDI的下降有统计学意义（P＜0.01），其生活质量得到显著改善。
图5 全球消化不良指数（GDI）评估西尼必利治疗后FD患者症状改善情况
（3）耐受性好，安全性高
关于西尼必利的耐受性来说，其单剂量和多剂量研究的药代动力学参数与非中国受试者的研究结果一致，均显示出良好的耐受性[12]。同时，西尼必利通过CYP3A4、CYP2C8双通道代谢，药物相互作用少，不易导致药物蓄积。避免了同服药物时血药浓度升高对QTc间期的影响及心脏不良事件的发生。
4. 其他措施
2015年FD共识还指出对于Hp感染的FD患者，根除Hp能使部分患者受益；中医药治疗也可改善部分FD患者的症状；精神心理治疗对伴有焦虑抑郁的FD患者有效。
总结
功能性消化不良（FD）是常见的临床功能性胃肠疾病。FD是基于症状的诊断，首先需排除器质性疾病，而后根据症状的侧重选择相应的治疗措施。抑酸剂及促动力药在FD的药物治疗中均起到关键作用。西尼必利以双靶点、疗效高、安全性好的特点可为FD患者提供更佳的药物选择。
