大连黏膜保护剂在药源性消化道损伤中的作用知

抗血小板药物、非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素、抗生素及抗肿瘤药物在临床应用广泛，其所引起的胃肠道损伤需引起高度重视。

表1.  常见药物所致消化道损伤表现

随着我国逐渐进入人口老龄化阶段，动脉粥样硬化性心血管疾病较为普遍，是国人致死和致残的首要病因。规范抗栓治疗是降低心血管事件风险的重要措施。无论是抗血小板还是抗凝治疗不可避免地带来出血并发症，又以消化道出血最重要和最常见。同时，出血是冠心病患者死亡的独立危险因素[1]。研究显示，4184例稳定性冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6％。半数以上BARC（Bleeding Academic Research Consortium）3型出血发生在消化道（54.9％）[2]。因此，预防消化道损伤和消化道出血对于长期抗栓治疗患者非常重要。

不同的药物药理作用不同，对胃肠道的损伤也不同。且联合应用风险大于单药应用。阿司匹林主要破坏胃黏膜的保护屏障并抑制血栓素A2（TXA2）合成导致胃肠黏膜损伤。抗血小板药物P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷等）不同于阿司匹林，其不直接损伤消化道黏膜，但可阻碍血管新生并影响溃疡愈合。替罗非班与非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体高选择性结合，阻止血小板聚集、黏附等活化反应，从而导致胃肠道出血。

维生素K拮抗剂是长期抗凝治疗的重要措施，其主要问题是因剂量难以预测而发生出血的不良反应发生率较高。直接口服抗凝药物主要针对因子Ⅱ和因子X，其特点是剂量的可预测性更优，以及无需常规监测[3]。但是，直接口服抗凝药物相关的胃肠道出血发生率较华法林升高或未降低。43项RCT研究51 578例患者的荟萃分析显示，直接口服抗凝药物与包括华法林和肝素的标准治疗比较，胃肠道出血相对风险增加50％[3]。

建议长期低剂量服用阿司匹林的消化道出血高危患者、接受阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板治疗的患者予H2受体拮抗剂（H2RA）或质子泵抑制剂（PPI）预防上消化道出血[4]。

值得警惕的是，PPI是心肌梗死的一项独立危险因素，其可能机制是：PPI抑制二甲基精氨酸氨基水解酶（DDAH）的活性，DDAH可代谢非对称二甲基精氨酸（ADMA），ADMA是一氧化氮合酶（NOS）内源性竞争性抑制剂，ADMA增多使NOS受抑制，从而抑制L-精氨酸代谢为一氧化氮和瓜氨酸，使一氧化氮产生减少进而减少血管舒张功能，使心肌梗死发生的危险性增加[5]。

从药理学角度看氯吡格雷为前体药物，必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板。而奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19的强效抑制剂，与氯吡格雷同服，彼此既可发生竞争性抑制CYP2C19，也可直接抑制CYP2C19，减少氯吡格雷代谢为有活性的产物，从而降低其抗血小板作用。

抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议指出现有的临床研究尚不能证实联合PPI增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPI可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益。所以，对于服用氯吡格雷的患者。临床医师应遵循药物说明书，选择没有争议的PPI；建议根据患者具体情况，决定PPI联合应用的时间[3]。

NSAID具有抗炎、镇痛、解热等作用，是临床应用最广泛的药物之一（阿司匹林隶属于NSAID范畴，因其抗血小板作用明显，在此不再赘述）。前列腺素可增强消化道本身的防御机制，NSAID通过抑制环氧化酶（COX）而减少前列腺素（PGI2，PGE2）的生成损伤胃黏膜，根据COX的种类，NSAID可分为非选择性 COX-1抑制剂（如吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬等）和选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔等），二者均广泛用于各种急慢性疼痛及风湿类疾病。

流行病学调查显示，长期服用NSAID者，胃溃疡发生几率比普通人群高40倍，十二指肠溃疡的发生几率也比普通人群高 8 倍[6]。NSAID可通过全身及局部作用造成消化道损伤。抑制 COX-1 进而减少前列腺素的生成，导致溃疡形成；在局部通过胃肠道黏膜上皮进入细胞体，释放出Ｈ＋，损害细胞线粒体造成细胞能量耗竭，致使细胞间连接完整性破坏、上皮细胞膜通透性增加、炎性介质释放等促进消化道黏膜糜烂及溃疡形成[7]。

相比于普通溃疡，NSAID相关性溃疡好发于胃窦部，常为多发，具有形态多样、溃疡表浅、溃疡周围无明显炎症反应等特点[8]。

免疫检查点抑制剂（ICI）包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、细胞程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡配体1 （PD-L1），其在肿瘤治疗方面取得了显著的突破，同时其免疫相关不良反应，尤其胃肠道损伤较为常见。ICI相关性胃肠道损伤最主要症状为腹泻，同时也可出现腹痛、恶心呕吐、便血等症状[9]。

ICI相关性结肠炎患者内镜下表现多为溃疡（57% ~ 79%）、糜烂、红斑、血管纹路消失[10]，ICI相关性结肠炎内镜活检表现与急性肠炎表现相似，如固有层细胞增多、单核细胞增多、上皮内中性粒细胞浸润或隐窝脓肿[11]。ICI相关性胃肠道损伤的治疗需要早期识别和治疗，治疗方案的选择应根据腹泻或结肠炎的严重程度决定，严重者需使用糖皮质激素治疗[9]。

聚普瑞锌是新一代的胃黏膜保护剂，由锌和肌肽螯合而成，可通过诱导热休克蛋白表达和抗氧化、抗凋亡等作用保护胃黏膜，除了在局部发挥黏膜保护作用外，其还具有抑制炎症反应、根除Hp和抗纤维化等作用[12]。

研究证实，在阿司匹林诱导的胃黏膜损伤的大鼠模型中，予聚普瑞锌治疗，可见胃糜烂总面积以剂量依赖性形式被聚普瑞锌治疗所抑制（图1）。同时，服用阿司匹林后胃中TNF-α浓度增加，同样可通过聚普瑞锌治疗而受到抑制。据此聚普瑞锌对阿司匹林诱导的胃黏膜损伤的有益作用可能归因于其抗氧化和抗炎特性[13]。

图1. 聚普瑞锌降低阿司匹林所致胃糜烂总面积

同样，聚普瑞锌在低剂量阿司匹林引起的小肠黏膜损伤中有着不俗的表现（图2）。将20例接受长期（> 3个月）低剂量阿司匹林治疗且胶囊内镜检查存在小肠黏膜损伤的患者随机分为2组——聚普瑞锌（150 mg/d）治疗组和对照组（无聚普瑞锌治疗），所有患者继续每日服用100 mg低剂量阿司匹林，并于4周后重新行胶囊内镜检查，比较两组间小肠黏膜损伤的范围和特征的变化。结果显示，聚普瑞锌组糜烂/溃疡病变较前好转（P <0.05），而对照组较前无明显差异[14]。

图2. 聚普瑞锌可促进低剂量阿司匹林引起的小肠黏膜损伤愈合

聚普瑞锌可预防胃黏膜损伤。有研究证实聚普瑞锌对吲哚美辛（IND）诱导的大鼠胃黏膜细胞系RGM1凋亡具有抑制作用。特别是其中锌组分，可能通过抑制caspase-3激活来抑制细胞凋亡[15]。

另一项研究发现吲哚美辛以剂量和时间依赖性方式引起大鼠肠上皮细胞系（RIE-1）细胞凋亡，并且诱导ROS和氧化蛋白增加，聚普瑞锌可抑制吲哚美辛诱导的细胞色素c和smac / DIABLO释放，阻止ROS和氧化蛋白的增加[16]。

幽门螺杆菌（Hp）感染会增加NSAID和阿司匹林相关的消化道并发症的风险，是一个独立的危险因素，在接受长期NSAID和阿司匹林治疗前应检查并根除Hp，这对患者有益[17]。聚普瑞锌可减少细菌活性、抑制黏附，有效阻断Hp定植，抑制Hp主要代谢产物尿素酶活性和清除尿素代谢产物一氯胺减轻炎症因子，促进黏膜修复。在一项纳入全国11家医院303例上消化道溃疡且Hp阳性感染的患者的多中心临床研究中，共有3组，A组（n=106）应用聚普瑞锌75 mg+三联疗法（奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素500 mg），1日2次，为期2周；B组（n=96）应用聚普瑞锌150 mg+三联疗法，1日2次，为期2周；C组（n=101）应用三联疗法治疗，1日2次，为期2周。结果显示，与C组（61.4％）相比，A组（81.1％）和B组（83.3％）的幽门螺杆菌根除率更高（P<0.01），提示含聚普瑞锌的四联疗法相比标准三联疗法可显著提高Hp根除率，聚普瑞锌能够提高胃黏膜抗Hp感染的能力，为Hp根除治疗提供了新的思路[18]。

聚普瑞锌同样为肿瘤患者带来了福音。研究报道1名71岁前列腺癌的男性患者，经局部前列腺癌前列腺切除术后接受放射治疗3年出现直肠出血（70 Gy分35次）。诊断为放射性直肠炎，服用聚普瑞锌后23天，活动性直肠出血消失，内镜检查仅显示白色疤痕形成[19]。

图3 （A）治疗前的内镜表现。（B）接受聚普瑞锌治疗后内镜表现

聚普瑞锌还可减轻环磷酰胺（CTX）或顺铂（DDP）诱导的胃黏膜损伤，以及缓解大鼠的呕吐症状。与对照组相比，经CTX或DDP处理的大鼠脑和血清中DA，5-HT和NF-κB水平明显升高，聚普瑞锌降低了CTX或DDP引起的血液和脑组织DA，5-HT和NF-κB的水平，并减少了化疗引起的对小肠，胃和脑的损害。这些发现可以转化为临床，以增强化疗的功效和安全性[20]。 

聚普瑞锌可降低接受放疗或大剂量化疗的成年患者口腔黏膜炎的发生率和严重程度。与成人患者一样，在接受高剂量化学疗法和造血干细胞移植（HSCT）化疗的血液系统恶性肿瘤的小儿患者中，聚普瑞锌对预防口腔黏膜炎非常有效[21]。