大连新冠一周进展报告丨全球首个新冠疫苗人体

5月20日，上海交通大学陈赛娟等在Nature杂志在线发表题为“Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19”的研究论文，分析了326例确诊的COVID-19病例的临床、分子和免疫学数据。通过密切监测患者的分子和免疫学数据，研究者发现不良结局与CD3⁺ T淋巴细胞的耗竭有关，而CD3⁺ T淋巴细胞的耗竭与诸如IL-6和IL-8的细胞因子爆发紧密相关。对1月下旬至2月感染的94例病例的靶向测序表明，病毒基因组变化有限，表明进化稳定。该研究数据为病毒和宿主因素各自在疾病机制中发挥的作用提供了进一步的证据，并强调了早期干预治疗的重要性。

5月18日，美国普林斯顿大学Rachel E. Baker等在Science杂志在线发表题为"Susceptible supply limits the role of climate in the early SARS-CoV-2 pandemic"的研究论文，使用基于气候的流行病模型来模拟SARS-CoV-2大流行，并根据已知的冠状病毒生物学调查不同情况。研究发现，尽管天气变化可能对地方性感染很重要，但在新出现的病原体的大流行阶段，气候只会使大流行的规模发生轻度变化。如果没有有效的控制措施，在更潮湿的气候下可能会暴发强烈的疫情，而夏季不会限制病毒的流行。因此，热带和温带地区均应为疾病的严重暴发做好准备，而夏季的温度将不能有效地限制感染的传播。对气候驱动因素以及抗扰度的更详细的了解对于理解控制措施的意义至关重要。  

5月18日，美国南加利福尼亚大学Neeraj Sood等在JAMA 杂志在线发表题为“Seroprevalence of SARS-CoV-2–Specific Antibodies Among Adults in Los Angeles County, California, on April 10-11, 2020”的研究论文，该研究发现在洛杉矶县（美国最大的县，人口约为1000万，其中成年人口达789万）的这一社区血清流行率研究中，SARS-CoV-2抗体的流行率为4.65%。据估计，大约有367000名成年人有SARS-CoV-2抗体，大大高于该县4月10日累积确诊的感染病例数量（8430例）。因此，限制感染传播的接触者追踪方法将面临巨大挑战。

5月16日，Jason M. Sheltzer团队在Developmental Cell 杂志在线发表题为“Cigarette smoke exposure and inflammatory signaling increase the expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in the respiratory tract”的研究论文，显示香烟烟雾在啮齿动物和人肺中剂量依赖性地上调SARS-CoV-2受体血管紧张素转化酶2（ACE2）。研究发现呼吸道分泌细胞可表达ACE2，长期暴露于烟雾中会触发该细胞群的扩张，并伴有ACE2表达的增加。相反，戒烟会降低这些分泌细胞的丰度并降低ACE2水平。该研究部分解释了为什么吸烟者特别容易感染SARS-CoV-2。

5月22日，饶子和院士、助理教授王权与中国科学院武汉病毒研究所龚鹏研究员合作，在 Cell 杂志上发表了题为“Structural basis for RNA replication by the SARS-CoV-2 polymerase” 的论文，解析了RNA聚合酶及其辅助因子与RNA和抗病毒候选药物瑞德西韦复合体2.9 ?的三维结构，首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机器处在工作状态下的核心特征，展现了复合体辅助部件参与反应的分子机制和结构基础，并为瑞德西韦和法匹拉韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成进而发挥药效活性提出了机制解释。

5月21日，中科院武汉病毒所石正丽及杨兴娄共同作为通讯作者在Cell杂志在线发表题为“Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2”的研究论文，该研究成功开发了SARS-CoV-2 hACE2转基因小鼠（在C3B6小鼠中为HFH4-hACE2）感染模型。感染的小鼠产生典型的间质性肺炎和病理，症状与COVID-19患者相似。病毒定量显示肺是感染的主要部位，尽管在某些小鼠的眼睛、心脏和大脑中也可以发现病毒RNA。从感染的肺和脑组织中分离出全基因组序列中与SARS-CoV-2相同的病毒。最后，该研究表明预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受严重的肺炎侵害。总而言之，该结果表明，hACE2小鼠将成为测试潜在疫苗和治疗剂的有价值的工具。

5月20日，Supinda Bunyavanich等在JAMA 杂志在线发表题为“Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults” 的研究论文，该研究在鼻上皮中发现了年龄依赖性的ACE2基因表达。ACE2基因表达在年幼儿童中最低，并且随着年龄的增长而增加。使用多项式正交对比的趋势测试表明，随着年龄的增长，ACE2表达的变化呈线性趋势。总之，该研究发现ACE2在鼻上皮细胞（SARS-CoV-2与人体的第一个接触点）中的表达具有年龄依赖性。经协变量调整的模型分析显示，ACE2基因表达与年龄之间的正相关与性别无关。相对于成人，儿童中ACE2表达的降低可能有助于解释为什么儿童中COVID-19的流行率较低。该研究的局限性在于该样本不包括60岁以上的个体。这项研究提供了关于鼻上皮中ACE2基因表达及其与年龄的关系的新结果。

5月20日，美国哈佛医学院Dan H. Barouch团队在Science 杂志在线发表题为“SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques”的研究论文，该研究建立了SARS-CoV-2感染的恒河猴模型，在模型动物上下呼吸道中检测到高载量的病毒，也可测到体液和细胞免疫反应以及病毒性肺炎的病理学证据。 首次感染的病毒清除后，再次使用SARS-CoV-2感染动物。与原发感染相比，支气管肺泡灌洗液和鼻黏膜的病毒载量中值降低了16倍。

另外，5月20日，该团队还在Science 杂志发表了研究论文，开发了一系列表达不同形式的SARS-CoV-2 Spike（S）蛋白的DNA候选疫苗，并在35只恒河猴中对其进行了评估。接种疫苗的动物产生了体液和细胞免疫反应，包括中和抗体，其效价与在恢复期的人和感染SARS-CoV-2的恒河猴中发现的抗体效价相当。

5月22日，John H. Beigel等在NEJM 杂志在线发表题为“Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report”的研究论文。研究中，患者被随机分配接受瑞德西韦（第1天200 mg剂量，然后每天最多100 mg，最多连续9天）或安慰剂最多10天。主要结局是恢复时间。初步结果来自1059例患者（538例使用瑞德昔韦，521例使用安慰剂），已有的数据表明，接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为11天，相比之下，接受安慰剂者为15天。根据Kaplan-Meier估计，瑞德西韦治疗组14天的死亡率为7.1%，安慰剂治疗组14天的死亡率为11.9%。瑞德西韦组有21.1%的患者发生了严重不良事件，安慰剂组为27.0%。总的来说，在缩短住院的成人COVID-19患者的恢复时间及降低死亡率方面，瑞德西韦优于安慰剂。 

5月21日，陈薇院士团队、朱凤才教授团队在Lancet杂志发表题为“Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial ”的新冠疫苗临床研究论文。

这是全球第一个新冠疫苗人体临床数据，此项研究是在108名健康成年人中进行的开放标签试验，对以腺病毒Ad5为载体的新冠疫苗进行评估。研究发现，新冠疫苗在Ⅰ期临床试验中表现出良好的耐受性，且在接种疫苗后的第14天开始就出现了快速的特异性T细胞反应，并在第28天对SARS-CoV-2的体液免疫反应达到高峰，且未发现严重不良事件。研究者还将在6个月内进行持续性评估，仍需要进一步的试验来确定免疫反应能否有效预防SARS-CoV-2感染。

5月17日，谢晓亮等在Cell 杂志在线发表题为“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells”的研究论文，研究人员利用高通量单细胞RNA和VDJ测序，筛选出了14个对SARS-CoV-2具有强中和能力（ng/mL级别）的单克隆抗体，并在hACE2转基因小鼠中显示出了很好的治疗和预防效果。中和抗体和S蛋白三聚体的高分辨率结构显示，抗体结合表位与ACE2/RBD的结合区域重叠。此外，相似的CDR3H结构支持从SARS-CoV中和抗体中筛选对SARS-CoV-2有中和能力的抗体。最高活性中和抗体BD-368-2的临床试验正在开展，很有成药潜力，除此之外，也可作为鸡尾酒疗法中的一个有效组分治疗和预防COVID-19。

5月15日，上海交通大学蔡宇伽团队等在 bioRxiv 公布了一种新型冠状病毒候选疫苗ShaCoVacc（BD131）的动物数据。ShaCoVacc（BD131）是基于自主研发的mRNA递送核心平台技术Virus-like particle（VLP）开发的，这是一种产生病毒模拟颗粒（Virus Simulating Particles）的新型技术。ShaCoVacc（BD131）通过mRNA表达spike蛋白仿生病毒内部的核酸（因而也是一种mRNA疫苗），并在疫苗表面装饰具有3D结构的spike蛋白（具备灭活疫苗的特点），从而自内而外最大程度的模拟新冠病毒。此外，ShaCoVacc（BD131）的疫苗表面也同时装饰有具有泛细胞偏好性的VSV-G膜蛋白，从而促进疫苗被抗原呈递细胞吸收，提高免疫效果。ShaCoVacc（BD131）疫苗的内部平均携带4个拷贝的mRNA，其表面的spike蛋白高度糖基化，类似于新冠病毒的毒棘突蛋白。另外，该疫苗不会激活I型干扰素，从而避免产生过量的细胞因子。

END