大连打破“缓解-复发”的循环：早期使用生物制

溃疡性结肠炎（UC）是一种进展性疾病，关于早期UC的定义尚未有循证医学支持。由于IBD领域既往的大部分研究工作主要围绕克罗恩病（CD）展开，目前已有早期CD的巴黎定义，UC中未见类似报道，但有研究认为2年内及时诊断与之后的疗效应答相关，那么诊断UC到底需要多长时间呢？

UC患者的临床诊断之路颇为曲折，从发病到IBD专科医生确诊通常要经历多次转诊。相关研究表明[1]过去25年至今，患者从出现症状到确诊的中位时间为1年，诊断UC所需要的时间并没有得到改善（图1）。

图1  IBD患者首次出现临床症状进而就医和最终获得确诊的时间间隔

（调查患者总人数为7507人）

一项来自韩国的研究[2]显示2006年至2016年六所大学附属医院共718例UC患者的资料，其结果发现，患者从首发症状到确诊的中位时间为69天（但25%大于195天），从初次就医到确诊的中位时间为9天，UC诊断延迟会导致疾病恶化和后续更多生物制剂的使用。

此外，美国的一项回顾性研究[3]收集了2008年至2015年单中心诊断的177例IBD患者（110例CD和67例UC）临床资料，发现UC患者的中位诊断时间为3.1个月、症状发作到初次就医的中位时间为0.7个月、症状发作到专科评估的中位时间为3.0个月，该研究认为UC的诊断延迟对疾病短期进程未见明显影响。

目前临床实践中仍存在一大认知误区：很多人都认为UC只是局限在黏膜的病变，而非进展性疾病。事实上，相关证据显示，随着UC病程的延长，患者会表现出肠道狭窄（平均病程14.5年，6%~11%）、炎性息肉和纤维化、结肠动力和顺应性改变以及肠道屏障功能变化导致慢性黏膜炎症等进展性特点。

基于2019年AOCC会议现场的参会者调研结果显示，对于何为早期生物制剂治疗这一问题，30.4%的参会者认为是初次接受治疗的UC患者；23.9%认为是诊断后2年内接受治疗，无论是否对非生物制剂应答；45.7%认为是任何阶段（已接受过免疫抑制剂或糖皮质激素治疗）但未使用过生物制剂治疗者（图2）。

图2  现场调研结果

UC患者发生不良预后主要是急性重度结肠炎（ASC）和手术。相关研究发现，ASC患者的住院风险明显升高，而且因ASC住院的患者中，结肠切除率由3%升高至40%。此外，在入院第1周内，对药物治疗应答不完全的ASC患者中远期结肠切除率高达80%。

因此，什么是UC治疗的“早期阶段”？目前已经有观点认为“UC早期阶段”的定义应该从入院诊断时就开始成立。

GEMINIⅠ期试验旨在评估新型生物制剂维得利珠单抗治疗UC的疗效，其结果显示，第6周时维得利珠单抗治疗组的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂组，相较于病程大于3年者，病程更短（1～3年）的患者所获得的疗效更为显著（P=0.001）（图3）。

图3  GEMINIⅠ期试验结果

美国VICTORY研究回顾性收集了2014年至2016年期间使用维得利珠单抗治疗的UC（n=437例）和CD（n=650例）患者资料，研究者将“早期”定义为诊断后的2年内。结果发现早期使用维得利珠单抗治疗的CD组患者缓解率、无激素缓解率及黏膜愈合率均显著增加，但UC组患者并未观察到上述现象。

图4  VICTORY研究结果

维得利珠单抗3期临床试验（包含374例成人UC患者）的事后分析发现[4]，相较于安慰剂组而言，给予维得利珠单抗的UC组在第二周同时控制核心症状(直肠出血和腹泻）（图5A）。尤其是之前未使用过抗-TNF药物的患者，在第2周就能观察到症状的快速缓解，第4周和第6周时缓解率持续上升（图5B）。

图5  UC患者达到综合评分RBS=0且SFS≤1的分布比例

那么，维得利珠单抗是否会改变UC的疾病治疗模式？

来自全美数据库的研究分析了2个时间段的UC患者资料[5]，同样发现之前未接受过抗-TNF药物的患者，使用维得利珠单抗治疗后IBD相关住院率（22.4％ vs. 9.6％，P<0.001）和手术率（17.2％ vs. 9.4％，P=0.008）显著低于已接受1个或多个抗-TNF药物治疗失败的患者。

此外，一项超过五年的长期随访研究结果显示，维得利珠单抗在之前未使用过抗-TNF药物的UC患者中，能维持长时间的高临床缓解率（42/44，95%）。

之前几项来自于IBD患者的随机临床对照研究间接对比了抗-TNF药物和维得利珠单抗的资料，结果均提示维得利珠单抗的机会性感染风险低于抗-TNF药物，药物安全性与安慰剂相似（图6）。

图6 维得利珠单抗安全性研究结果

1. 及时诊断UC并筛查出预后不佳者，如：诊断时合并其他疾病、CRP大于10 mg/L、Hb小于14 g/L（男性）或12（女性）g/L；

2. 及时启动常规治疗，适时改换用药策略；

3. 在疾病进程尚能被改善的阶段及早启动生物制剂治疗，如：激素依赖（泼尼松龙小于20mg/天时复发，或者三个月内停用者）、AZA/MP不耐受者。

著名的VARSITY研究在UC患者中比较了维得利珠单抗和阿达木单抗的疗效，发现维得利珠单抗组在临床缓解、黏膜愈合以及耐受性方面具有显著优势；在之前未使用过抗-TNF药物的UC患者中，维得利珠单抗的五年长期有效率佳；此外维得利珠单抗能精准控制肠道炎症，最大程度降低对全身性免疫功能的影响，为患者带来了更好的治疗选择。

本材料仅供医疗卫生专业人士参考

CN/EYV/1906/0022