大连肠道选择性生物制剂—达到更高的克罗恩病

随着对疾病的认识和治疗手段的提高，克罗恩病的治疗目标在不断地演变。

最早克罗恩病的治疗目标仅停留在临床症状缓解。克罗恩病是一个进展性疾病，随着疾病的自然病程发展，患者会出现狭窄和穿透性病变。因此，把疾病控制在早期“炎症期”阶段，是克罗恩病治疗的“机会窗”。

但仅仅控制症状并不能完全改变克罗恩病的自然病程。随后出现了炎症标志物正常、内镜缓解和影像学缓解的治疗目标。

2010年，将组织学缓解和患者自我报告（PRO）也纳入为治疗目标。

2015年，IOIBD组织研究提出了达标治疗（Treat-to-Target）的概念。28位IBD专家通过统一投票制定了炎症性肠病治疗目标（STRIDE）的共识¹。

综合来说，目前克罗恩病的治疗目标包括缓解患者症状和治疗肠道炎症，即临床缓解和内镜缓解。

◎ 临床缓解定义为：腹痛缓解和排便正常。

◎ 每3个月评估一次，直至症状消除。症状消除后，每6个月评估一次。

◎ 内镜缓解目标是在回-结肠镜检查下没有溃疡。

◎ 当内镜不能充分评估炎症时，通过影像学评估炎症的消除也是一个目标。

◎ 在活动期，每6个月或9个月评估一次。

◎ 生物标志物：C反应蛋白（CRP）和粪钙卫蛋白是炎症的辅助指标，并非监测克罗恩病的目标。

◎ 组织学：组织学缓解，不被纳入治疗目标。

CALM研究显示，基于治疗目标调整治疗，比仅根据临床症状调整治疗，能使更多的患者达到黏膜愈合、深度缓解和生物学缓解。结果证实了达标治疗（Treat-to-Target）模式在克罗恩病治疗中具有优势²。

多项临床研究显示，不同生物制剂都有快速起效、诱导症状缓解、长期临床缓解、黏膜愈合的证据支持。

1. 抑制T细胞释放炎症因子；

2. 阻止淋巴细胞从血管迁移至黏膜固有层；

3. 干预T细胞在淋巴结的活化和运输。

抗-整合素药物的作用机制是：阻止淋巴细胞从血管迁移至肠黏膜固有层。这种类型的生物制剂包括Vedolizumab（维得利珠单抗）、Natalizumab（那他珠单抗）和Etrolizumab （研发中）。

1. 肠道特异性整合素：

◎ α4β7 (维得利珠单抗的靶点)

◎ αEβ7 (Etrolizumab的靶点)

2. 非组织特异性整合素：

◎ α4β1 (那他珠单抗靶点)

第一代的抗-整合素药物那他珠单抗，是一种非肠道选择性抗-α4整合素抗体，同时阻断整合素α4β7和α4β1，影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集（包括中枢神经系统）。

2004年5月，那他珠单抗在FDA获得快速通道审批，获批用于治疗多发性硬化和克罗恩病。2005 因进行性多灶性白质脑病（PML）的不良反应退市。2006年6月因疾病治疗迫切需求，FDA批准重新上市，但仅限于在2000个医疗中心，严密监测下使用。

第二代的抗-整合素药物维得利珠单抗，是只作用于肠道的选择性抗-α4β1整合素抗体，只阻断α4β7一个靶点，特异性抑制肠道炎症但不影响其他组织和器官的免疫反应。

因此，根据作用机制，当前治疗克罗恩病的药物可以分为2类：1. 全身性免疫抑制；2. 肠道选择性免疫抑制。

维得利珠单抗是目前唯一具有肠道选择性免疫抑制作用的药物。目前上市的其他生物制剂都属于全身性免疫抑制药物，包括TNFα抑制剂英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗，和白细胞介素抑制剂乌司奴单抗。

◎ 患者自己对症状的描述；

◎ 患者自我报告结果（PRO）的评分；

◎ 反映疾病活动的CDAI或HBI评分；

◎ CRP和粪钙卫蛋白水平的变化；

◎ 内镜评估黏膜愈合。

GEMINI 2研究事后分析显示，维得利珠单抗可以快速改善克罗恩病患者腹痛和腹泻症状，综合症状评分的改善速度显著优于对照组。

尤其是在之前未经TNFα抑制剂治疗的患者，接受维得利珠单抗治疗早在第2周就出现了症状的显著改善。

GEMINI 2/3 研究合并事后分析发现，对于未经过抗-TNF药物治疗的CD患者，维得利珠单抗治疗52周的临床缓解率（CDAI＜150）为48.9%，显著高于对照组（26.8%）³。

近期发表的VERSIFY研究结果发现，使用维得利珠单抗，第10周临床缓解36％，第26周临床缓解率42％。

之前未使用过TNFα抑制剂的克罗恩病患者获益更大，10周和26周临床缓解率分别为44%和52%。

VERSIFY研究结果显示，之前未使用过TNFα抑制剂的克罗恩病患者，维得利珠单抗治疗第26周内镜应答、内镜缓解和完全黏膜愈合率，分别为28%、20%和24%³。

与26周内镜缓解相比，更重要的是克罗恩病长期黏膜愈合的数据。

之前一项发表在JCC杂志的GEMINI 延长期观察研究（大型转诊中心数据），对难治性克罗恩病患者进行回顾性分析，维得利珠单抗中位治疗时间3.2年。

研究结果显示发现，在随访期最后一次肠道检查时，医生评估的患者肠道情况如下：29%患者为完全黏膜愈合、38%患者为部分黏膜愈合、33%的患者黏膜未愈合。21%的克罗恩病患者同时达到了内镜缓解和组织缓解⁴。

此外，北美VICTORY研究联盟进行的一项真实世界数据研究发现，维得利珠单抗治疗克罗恩病12个月的累积黏膜愈合率高于TNFα抑制剂。

克罗恩病透壁炎症会导致肠壁增厚、狭窄和穿透并发症。随着CD疾病进展，可能会发生如下并发症：深大溃疡、狭窄、瘘管、脓肿、肠道功能丧失。

通过磁共振成像（MRE）等影像学技术，可以评估透壁愈合，提供与内镜检查一致和互补的疾病信息。

VERSIFY研究发现，维得利珠单抗可诱导克罗恩病患者磁共振影像学缓解 。使用维得利珠单抗26周，影像学完全缓解率达22%，52周影像学完全缓解率为38%。

分别针对结肠和回肠病变，通过对活检组织样本的病理学分析，VERSIFY研究还评估了维得利珠单抗诱导克罗恩病患者组织学缓解的情况。

对于基线结肠GHAS评分>4分的患者，第26周和52周的组织学缓解率分别为24.4%和20.5%；

基线回肠GHAS评分>4分的患者，第26周和52周的组织学缓解率分别为28.3%和34.3%。

克罗恩病的治疗不只是短期达到治疗目标，更重要的是可以长期安全地维持缓解。

已上市的英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗，常见的不良反应包括过敏、感染、结核感染、败血症、充血性心力衰竭、注射局部反应、淋巴瘤等。

上述不良反应和安全风险提示已被明确写在上述药物的产品说明书中。部分严重不良反应（严重感染、肿瘤风险）还被美国FDA添加了药品“黑框警告“信息。

2017年Gut杂志上的一项研究证实，维得利珠单抗治疗不增加感染和严重感染风险⁵。

研究总结了6项临床研究中2830例患者的安全性数据，患者接受了长达5年的治疗。结果发现，与安慰剂相比，维得利珠单抗的校正后感染发生率与安慰剂相似⁵。

另外，虽然是特异性抑制肠道炎症反应，但有研究证实维得利珠单抗也并没有增加胃肠道不良事件和感染，且不良反应不随时间延长而增加。

在一项为期 5 年的安全性分析中（药物总暴露量4811 患者年），也未发现消化道不良事件和感染发生率升高。

另一项来自北美的真实世界研究证实，维得利珠单抗严重感染和严重不良事件发生率，显著低于TNFα抑制剂。

TNFα抑制剂的有效率会随着时间推移逐渐降低。约有30%的患者在初始接受治疗时即为原发无效的患者。20%的患者在一年内失去应答。随后以每年13%的概率，越来越多的患者可能出现失应答。

TNFα抑制剂出现失应答的原因之一是抗抗体的形成。

综合不同的II期临床试验数据可以看出，英夫利西单抗的抗抗体发生率为14.6%~20%，阿达木单抗为13.2%，维得利珠单抗仅为3.9%。维得利珠单抗出现抗抗体的概率低于TNFα抑制剂。

2019年Inflamm Bowel Dis杂志的文章，根据现有的数据、专家的观点和临床实践情况总结了“IBD药物安全金字塔”，维得利珠单抗位列安全金字塔的顶端， 是目前治疗克罗恩病安全性最高的药物。

本材料仅供卫生专业人士参考

CN/EYV/1909/0048