克罗恩病的生物制剂治疗—平衡风险与获益的艺术
克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性疾病，免疫失衡是其发病的主要机制。近年来，治疗CD的新型生物制剂层出不穷，CD治疗已然进入生物制剂时代。
然而，药物治疗可能带来一些不良反应。CD的治疗是一个平衡“获益-风险”的艺术。在开始药物治疗前，应该同时考虑药物的获益和风险。
一、基本原则：
同时考虑药物的“风险与获益”
自从20世纪60年代以来，“获益-风险”评估一直是各国政府药物监管部门的重要工具。
获益-风险的定义是评估药物的积极治疗作用和与患者健康或公共健康相关的质量、安全性和疗效相关的风险，以及对公众产生任何不良影响的风险。
获益-风险平衡，包括综合考虑疾病缓解的获益和治疗药物的风险。
IBD药物治疗的潜在获益，包括：疾病缓解（临床/PRO缓解、内镜缓解）和降低其他并发症（癌变、穿透等）。
IBD药物治疗的潜在风险，包括：一般感染、严重感染、心血管事件、肿瘤、机会性感染等。
IBD医师在开始进行生物治疗之前，需要整体考虑患者的情况。除了了解患者疾病快速进展的风险、疾病类型特点外，还要考虑患者对现有治疗的应答以及发生不良事件的可能性大小。
另外一方面，与患者充分沟通，建立CD生物制剂治疗“医生-患者”共同决策的治疗模式也受到越来越多的认可。
在“医生-患者共同决策”的模式中，评估生物制剂和药物的安全性，了解生物制剂和其他药物治疗的风险，是CD治疗决策的重要组成部分。明确沟通患者的风险，对于确保他们做出符合个人偏好治疗的明智医疗决策非常重要。
之前一项针对CD患者的网络调研发现，CD 患者对药物治疗可接受的风险取决于疾病严重程度和预期的获益。尤其是轻中度疾病患者，对风险的接受程度较低。
另一项发表在Am J Gastroenterol杂志的研究显示，CD患者决定使用生物制剂时会综合考虑安全性和疗效，其中安全性占到关注程度的54%，疗效的关注度仅为28%。
二、不同生物制剂的临床获益总结
治疗CD的生物制剂，包括：
◎ 抗-TNF药物（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）
◎ 抗-α4β7整合素单抗（维得利珠单抗）
◎ 抗IL-12/23抗体（乌司奴单抗）
作用机制的差异：
全身性 vs. 肠道选择性
其中英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗及乌司奴单抗都是全身性免疫抑制类药物，除了在肠道发挥作用之外，还抑制其它系统和器官的免疫功能，适应证包括消化道之外的免疫相关疾病。
维得利珠单抗是肠道选择性生物制剂，只在肠道发挥抗炎作用，不影响其它系统和器官的免疫功能。
各类生物制剂的临床注册研究结果表明，对于中度到重度CD患者，与安慰剂相比，所有生物制剂均能达到临床缓解的显著获益。
支持各种生物制剂诱导活动性CD患者临床缓解的证据如下：
◎ 维得利珠单抗 （抗-整合素）：GEMINI 2/3研究
◎ 英夫利西单抗 （抗-TNF）：ACCENT 1研究
◎ 阿达木单抗 （抗-TNF）：CLASSIC 1/ CHARM研究
◎ 乌司奴单抗 （抗-IL12/23）：UNITI -1/2研究
除此之外，既往的研究证实，所有生物制剂都使CD患者获得黏膜愈合的治疗获益。
支持各种生物制剂诱导活动性CD患者黏膜愈合的证据如下：
◎ 维得利珠单抗 （抗-整合素）：VERSIFY研究
◎ 英夫利西单抗 （抗-TNF）：SONIC研究
◎ 阿达木单抗 （抗-TNF）：EXTEND研究
◎ 乌司奴单抗 （抗-IL12/23）：UNITI -1/2研究
2017年IBD杂志上的一篇研究指出，达到“全壁愈合”的患者，即内镜和MRE都达到正常，比仅达到内镜下黏膜愈合患者，可能达到更佳的长期生存结果1。
近期发表的VERSIFY研究数据证实，除了临床缓解和内镜愈合，维得利珠单抗可进一步诱导CD患者的磁共振影像学缓解，从而达到“全壁愈合”。
由于不同药物治疗CD的临床试验，在研究设计、入组人群和评价终点方面存在差异，难以直接比较不同生物制剂对CD的疗效差异。
不同生物制剂“头对头”的研究，是比较不同生物制剂治疗CD的金标准，期待未来这类研究提供更多的证据支持。
三、不同生物制剂的治疗风险
抗-TNF药物的安全性总结
基于各种抗-TNF药物在欧盟获批说明书，其药物安全性警告总结如下：
TREAT登记研究分析了使用抗-TNF治疗和其他治疗的CD患者，感染和死亡的长期随访结果。研究共招募6273名患者，其中3420名患者接受英夫利西单抗治疗，2853名患者接受其他治疗，平均随访时间5.2年。
研究结果显示抗-TNF药物治疗CD患者存在严重的感染风险。研究观察到英夫利西单抗增加了严重感染的风险，具有统计学意义。
另外2018年Gastroenterology杂志发表的一篇法国的IBD人群队列研究2，和2015年BMJ杂志上的丹麦回顾性分析都显示3，无论单药还是联合使用抗-TNF药物治疗，都会增加IBD患者的感染风险。
抗-TNF治疗可能增加结核感染的风险，使用前需要仔细排除潜伏性结核感染。其中的原理是，TNF-α参与结核分枝杆菌的免疫防御反应。
体外实验表明，细胞因子TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死分枝杆菌。在动物模型中，TNF-α参与肉芽肿的形成，从而可以隔离巨噬细胞，阻断其播散。
当 TNF-α的作用被阻断后，上述保护作用随之减弱或消失，导致结核感染或再激活的风险上升。
RATIO前瞻性队列研究评估了抗-TNF药物的结核感染风险。这项流行病学研究发现，使用英夫利西单抗治疗后，结核的标化发病率（SIR）为18.6%，阿达木单抗治疗后SIR为28.6%4。
此外，有病例对照研究发现，使用英夫利西单抗和阿达木单抗，是发生结核感染和再激活的独立危险因素4。
抗-整合素药物（维得利珠单抗）安全性总结
Gut杂志发表的一篇随访5年的观察数据显示，维得利珠单抗治疗不增加IBD患者感染和严重感染风险。
该研究分析了6项临床研究的数据，共纳入2830名患者。结果发现与安慰剂相比，维得利珠单抗的感染发生率较低，维得利珠单抗与安慰剂的严重感染发生率相似。
2018年J Crohns Colitis杂志发表的一项真实世界的研究同样证实，维得利珠单抗具有良好的安全性，严重感染和严重不良事件的发生率显著低于抗-TNF药物。
不同生物制剂的免疫原性总结
使用生物制剂治疗过程中，抗抗体的产生将会影响生物治疗的疗效，也会带来一些不良反应。但不同生物制剂产生抗抗体的概率并不相同。
基于不同药物的III期注册试验数据，抗-TNF单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗），药物免疫原性和抗抗体发生率较高，而维得利珠单抗和乌司奴单抗免疫原性较低。
抗-TNF药物产生抗抗体的风险较高，会直接影响维持缓解的时间和效果，导致有效率随着时间的推移逐渐降低，逐渐失去临床应答。
维得利珠单抗等药物免疫原性低、产生抗抗体的风险低，研究中观察到CD患者临床缓解和黏膜愈合的比例随时间推移不断累积上升。
2019年4月，Click B等人在Inflamm Bowel Dis杂志发表文章，基于现有的数据、专家的观点和临床实践经验，提出了“IBD药物安全金字塔”，对不同IBD治疗药物进行了安全性分级（见下图）。
综上所述，现有的证据表明，不同作用机制的药物，在CD治疗中安全性存在较大差异。以维得利珠单抗为代表的抗-整合素药物，在安全性方面具有优势。
总结
疾病的治疗需要权衡“风险-获益”，在CD的治疗过程中，应从药监部门、医生和患者的角度，权衡生物制剂治疗的疗效获益和使用风险。
全身性生物制剂（抗-TNF/抗-IL）和肠道选择性生物制剂（抗-整合素）都可以使CD患者获益，包括：临床缓解、黏膜愈合和影像学缓解，目前缺乏疗效直接比较的证据。
肠道选择性生物制剂维得利珠单抗具有良好的安全性，尤其不增加CD患者的感染风险，在安全性方面具有优势。
不同类型的生物制剂，“获益-风险”平衡方面具有不同的特点。临床医生应该在与患者充分沟通的基础上，平衡考虑CD的治疗风险及获益，从而制订更合理的治疗方案。
本材料仅供卫生专业人士参考
CN/EYV/1908/0042
投稿发送至DDP@high-med.com
应聘全职及兼职编辑，发送简历至
chenlf@high-med.com
