从炎症性肠病的发生机制，谈新型抗-整合素生物制剂的精准治疗作用
炎症性肠病（IBD）的本质，是一种免疫异常所导致的肠道炎症疾病。如果要治疗IBD，首先需要清楚地了解肠道炎症是如何发生的，然后才能针对炎症发生各个关键点，给予相对应的治疗。
人体的炎症反应，本质上是一种抵御外来异物的防御机制。当外来的异物（如病毒、细菌或其它抗原）侵入到体内之后，首先会被免疫系统所识别，之后会启动免疫和炎症信号，招募大量的淋巴细胞、炎症细胞聚集在局部，消灭和清除外来异物，表现为局部的炎症反应。完成任务之后，免疫细胞会离开发炎部位，而发炎部位也会恢复正常。
这是人体正常的免疫反应，保护着我们的健康，总体来说包括以下的几个关键阶段：异物识别→激活免疫反应→招募淋巴细胞聚集→清除/消灭异物→炎症消退。
IBD的特点是在胃肠道表现出异常的免疫反应。虽然发病机制目前仍不完全清楚，但治疗IBD的药物，可以有针对性的干预免疫反应的各个关键阶段，从而达到抗炎和抑制免疫反应的作用。
当前治疗IBD的药物，无论是糖皮质激素、免疫抑制剂、抗-TNF生物制剂，主要的作用机制都是针对“激活免疫反应”这个阶段，抑制全身性的免疫功能，从而使肠道炎症消退。
毫无疑问，这类全身性免疫抑制药物对IBD是有效的，但伴随着人体免疫功能的抑制，也带来相当多的问题。
免疫功能是人体抵御外界细菌、病毒等病原体的强有力屏障，接受全身性免疫抑制治疗的患者，自身的免疫功能受到很大程度的削弱，这就使机体暴露于感染的风险之中。
这种感染的风险一方面来自外部的病原体感染，例如环境中的各种细菌、病毒等（这个问题在中国这样的感染大国尤为严重）；另一方面也来自于体内潜伏的病原体突然激活，称为“机会性感染”。
此外，人体的免疫功能还担负着监视、识别和清除癌变细胞的作用。目前肿瘤治疗领域最著名的药物进展PD-1靶点，就是针对一种细胞免疫疗法，通过强化免疫细胞识别和杀灭癌细胞的能力，为多种癌症的治疗提供了新的思路。
因此，全身性免疫抑制的另一个结果，就是肿瘤风险的升高。这一点已经在免疫抑制剂和抗-TNF药物的研究中得到了证实，这两种药物的说明书中也明确警示了某些特定肿瘤的发生风险上升。
实际上，过去几十年来，IBD的治疗一直存在着“免疫功能抑制”和“感染和肿瘤风险”的矛盾，这常常让治疗IBD的医生陷入纠结和两难。
使用药物强力抑制免疫功能，可以使肠道炎症消退，但随之而来又要面临感染和肿瘤风险。
更让人纠结的是，IBD并不能被现有的全身性免疫抑制药物治愈，这就意味着大多数患者可能需要长期使用这类的药物，而这种感染和肿瘤风险会随着治疗时间的延长而不断累加。
从疾病的本质上说，IBD是表现在消化道的免疫功能异常，原本正常的免疫平衡被打破，而且无法自我纠正。
IBD的治疗目的，应该是找回原本的免疫功能平衡，而不是压制全身性免疫功能。所以最好既可以控制肠道的局部炎症，又不影响全身性的免疫功能。
此外，由于IBD的治疗是一个长期的“持久战”，因此更需要考虑药物的安全性，尽量将长期累积的用药风险降到最低，尤其是感染和肿瘤的风险。
那么，是不是存在一类既可以控制肠道的局部炎症，又不影响全身性的免疫功能的药物呢？
答案是肯定的。事实上从IBD药物研发的早期，无数研发人员一直在努力寻找并优化这样的药物。
之前说到，人体正常的免疫反应主要包括以下的几个关键阶段：异物识别→激活免疫反应→招募淋巴细胞聚集→清除/消灭异物→炎症消退。
除了针对“激活免疫反应”这个环节之外，随着基础研究的深入，药物研发人员开始关注另一个免疫反应的关键环节，那就是“招募淋巴细胞聚集”。
这个生物学过程为什么可以作为治疗IBD的靶点呢？那是因为淋巴细胞的招募和聚集，是一个受到严密精细调控的过程，这就给精准靶向的药物干预提供了可能。
为了便于理解，我们简单解释一下整个过程。
当人体某个部位发出炎症信号的时候，免疫系统会发出指令，调遣淋巴细胞前往清除/消灭异物。但是大批淋巴细胞需要从经过淋巴系统和血液系统循环到炎症信号的部位，然后在毛细血管“打开一扇门”才能进入到“目的地”，产生炎症反应发生作用。
这里需要解决两个至关重要的问题：
问题一：统一指挥，大批淋巴细胞需要准确到达需要前往的目的地；
问题二：到达指定部位之后顺利在毛细血管“开门”，由血液循环进入组织中（IBD中就是肠黏膜）；
那么，人体经过几百万年的进化，是如何解决这两个问题的呢？整个过程非常精妙！
首先，淋巴细胞表面会表达一种信号蛋白，称为“整合素”。目前在哺乳动物中已经发现了24种不同的整合素。不同的整合素，就像铁路调度员手中的信号一样，指引着不同的淋巴细胞前往不同的部位、器官和系统1,2。
比如说，表达整合素A的淋巴细胞，主要被指挥进入皮肤；表达整合素B的淋巴细胞，主要被指挥进入中枢神经系统。
实际上整合素并不是以A\B\C来命名的，所有的整合素都是由2个部分组成（α和β），因此整合素的命名是按照α和β亚基的组合来命名，例如整合素α4β1等等。其中主要控制淋巴细胞聚集在肠道的，是整合素α4β72-3。
也就是说，细胞表面带有整合素α4β7的淋巴细胞，是特异性前往肠道组织的。这一点已经得到的多项研究的证实：
整合素α4β7仅在前往肠道的B和T淋巴细胞亚群中发现，只占全身淋巴细胞约1-3％。但另一方面，＞90％的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素。此外，在非黏膜组织的大多数记忆T细胞均缺乏β7整合素的表达3。
至此，我们找到了淋巴细胞诱发肠道炎症的“导航信号”-整合素α4β7。
解决了精准向肠道“导航”的问题，接下来要解决淋巴细胞在毛细血管“开门”，由血液循环进入肠黏膜组织的问题。在这个过程中，整合素α4β7又扮演了关键角色。
在出现局部炎症信号的部位，血管内皮细胞表面会表达一种称为“黏膜地址素细胞黏附分子-1"的蛋白2,3。这个蛋白的名字很拗口，我们就简称“地址素”。
这个地址素和整合素α4β7，类似于门锁和钥匙的关系，地址素是那把守门的大锁，而整合素α4β7就是开门的钥匙。
整合素与地址素相结合牵引淋巴细胞至肠道炎症区域
整个“开门”的过程分为好几个复杂的步骤，但这不是我们要讨论的。
当肠道没有炎症的时候，毛细血管表面是没有“大锁”的，自然淋巴细胞就只在血管中快速循环，不会“开门”进入局部的肠道组织。
当肠道局部出现了炎症信号，那么周围的毛细血管就会表达地址素，于是肠道局部的毛细血管表面出现了“大锁”。大量表面携带“钥匙”（整合素α4β7）的淋巴细胞，就可以顺利打开毛细血管的大门，完成由血液循环进入肠黏膜组织的任务。
至此，淋巴细胞“导航”达到肠黏膜，并且“开门”进入肠黏膜的任务顺利完成。大量淋巴细胞不断向肠黏膜局部聚集，则诱发了一系列强烈的免疫炎症反应，于是我们就观察到IBD患者炎症指标的升高，内镜下肠黏膜溃疡、糜烂、充血、水肿，以及腹痛、腹泻和黏液血便等症状开始出现。
对肠道炎症机制了解到这里，研究人员很自然的把药物研究的靶点瞄准了“招募肠道淋巴细胞聚集”的关键点：整合素α4β7。
由于整合素α4β7是特异性介导淋巴细胞向肠道的聚集，所以如果特异性地针对整合素α4β7，组织其与“地址素”的相互作用，也就是阻止了“钥匙和锁”的结合，使得肠道血管的大门不可以打开，因此就阻止了淋巴细胞进入肠黏膜阻止诱发炎症反应。
由于整合素α4β7作用于消化道，基本不影响其它组织和器官。因此针对整合素α4β7的药物，天然地只作用于消化道，而不影响其它组织和器官的免疫功能和炎症反应1。
至此，之前全身性免疫抑制药物带来的重大矛盾，终于看到了解决的希望。
通过设计特异性针对整合素α4β7的药物，既能有效抑制肠道炎症反应，又不影响全身性的免疫功能，从而理论上将全身性感染和肿瘤的风险降到最低。
研究人员顺着这一思路，研发成功了维得利珠单抗（Vedolizumab, VDZ），一种特异性的抗-整合素α4β7单克隆抗体。
维得利珠单抗是一种与之前抗-TNF药物完全不同的新型生物制剂，特异性与整合素α4β7结合，“瘫痪”整合素α4β7的生物学功能，从而专门阻止淋巴细胞向肠道的聚集，不影响全身性免疫功能1-3。
由于特异性阻止淋巴细胞向肠道的聚集，因此可以有效地降低肠道炎症反应。之前的大量临床试验已经证实，无论是克罗恩病还是溃疡性结肠炎，维得利珠单抗都可以有效诱导临床应答、临床缓解和黏膜愈合，甚至观察到组织学愈合，并且可以观察到长期持续的维持缓解4。
在安全性方面，由于这种只作用于肠道的特点，在临床试验和上市后的大范围观察性研究中，维得利珠单抗具有和安慰剂相似的安全性。没有发现用药后导致感染、机会性感染和严重感染的风险上升。也没有发现肿瘤的风险上升5。
此外，由于药物制备工艺的升级和优化，维得利珠单抗的免疫原性很低，在临床试验中只观察到4%的患者在用药后产生了抗药抗体5。克服了之前抗-TNF生物制剂普遍存在的免疫原性和产生抗药抗体的问题。
更低的免疫原性意味着更低的药物失效风险，这也是维得利珠单抗长期持续维持缓解率比较高的原因之一。
维得利珠单抗在IBD治疗的成功，鼓舞着药物研发人员继续在这一领域进行探索。
目前以控制淋巴细胞向肠道迁移为研发方向，多个候选药物正在研发过程之中，其中包括了新的抗-整合素单抗，还有针对黏膜地址素黏附分子的单抗，和以S1P1为靶点的小分子药物3。
随着对IBD发病机制研究的不断深入，使得研究人员逐渐可以找到更为精准的治疗靶点，实现有效局部控制肠道炎症的同时，将全身性免疫功能的影响降到最低，解决长久以来“免疫抑制”和“安全风险”不能两得的难题。
追溯IBD的药物治疗发展历史，第一个里程碑是糖皮质激素的使用，使得IBD患者告别了手术切除为主的治疗时代；第二个里程碑是抗-TNF生物制剂的应用，人类第一次可以直接抑制诱发炎症反应的细胞因子。
抗-整合素药物的研发问世，使我们看到了IBD的治疗告别全身性免疫功能抑制的希望，真正意义上开始进入了基于IBD发病机制进行药物精准治疗的新时代。
本材料仅供医疗卫生专业人士参考。
CN/EYV/1910/0066
投稿发送至DDP@high-med.com
应聘全职及兼职编辑，发送简历至
chenlf@high-med.com
