反流性食管炎：想要疗效好，全程管理少不了
胃食管反流病（GERD）指胃内容物反流至食管、咽喉部引起的症状和（或）并发症，最常见的典型症状有烧心、反流，根据是否导致食管黏膜糜烂、溃疡及柱状上皮化生，分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）和Barrett食管（BE）。近年来，国内外多个指南提出RE的初始治疗＋维持治疗的全程管理方案。接下来我们进一步了解一下RE的全程管理。
2014年欧洲内镜外科协会（EASE）GERD指南指出，GERD是一种慢性疾病 [1-5]，符合以下特点：（1）GERD是一种多因素疾病，病理生理机制复杂。目前关于GERD的病理生理机制主要有食管抗反流功能减弱、抗损伤因素下降、食管感觉功能异常及攻击因素增强等，且目前尚不能完全治愈；（2）GERD易复发，病程长。其中，RE患者质子泵抑制剂（PPIs）治疗停止6个月内，症状复发率高达90%[4]。而复发又可对患者的生活质量产生重大影响。研究发现，复发将进一步降低患者的睡眠及生活质量，影响患者的心理状态[6]；（3）GRED可合并多种并发症，如食管溃疡、食管狭窄、食管出血、Barrett食管（BE）、食管腺癌等。且病程持续时间越长，进展为Barrett食管和食管腺癌的风险越高。而Barrett食管的发生又与食管黏膜损伤呈正相关，根据RE洛杉矶分级，LA B-D级患者Barrett食管发生率高达27%[7]。RE作为存在黏膜损伤的更严重的GERD，约占30%[8]，NERD中10%的患者又将进展为RE，因此RE被认为是一种更严重的GERD的表现。同时，RE还可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血；（4）GERD是一种食管功能障碍性疾病。综上所述，GERD符合澳大利亚卫生福利研究所总结出的慢性疾病的特点[9]，因此，它和高血压、糖尿病一样需要进行长期及全程管理。
目前，国内外多个GERD指南指出RE的治疗目标：黏膜愈合、症状缓解 [1,10-13]。烧心、反流作为GERD的典型临床表现，也是GERD患者就诊的主要原因。其中，反流作为GERD患者最常见的主诉症状，包括日间酸反流与夜间酸反流，而夜间酸反流显著影响患者的生活质量[14]。但是，RE患者的症状缓解程度与黏膜愈合情况并不同步 [15-16]。同时，研究发现，黏膜糜烂越严重，患者越易出现溃疡、出血等并发症[17]。当黏膜愈合后，食管黏蛋白分泌（保护食管）增加，食管黏膜下层和唾液腺功能改善（机制见图1）[18]。进一步研究发现，黏膜愈合的患者中症状缓解率约80%[19]，所以黏膜愈合是更具有临床意义的治疗目标。因此，RE患者全程管理的目标在于黏膜愈合+症状缓解，黏膜愈合是治疗的重要目标，是症状缓解及生活质量改善的基石；症状缓解是基本目标，但人群间存在较大差异。
图1 作用机制图
◆ 目前国内外指南对于GERD的全程管理治疗方案大同小异[11-13]（见表1）。但目前我国消化医生对维持治疗的认知存在一定程度的差异。
◆ 国内外指南推荐GERD治疗中，PPIs疗程为8周，但研究发现，PPIs治疗8周黏膜愈合率较4周黏膜愈合率虽有所提高，但愈合情况仍不乐观[20]。日本真实世界数据显示，RE患者PPIs维持治疗持续1.1年，黏膜愈合率仅约60%[21]。
◆ RE黏膜愈合率与24h胃内pH 4 HTR（Holding Time Ratio，持续时间占比）呈线性相关，即抑酸作用越强、越持久，黏膜愈合率越高。D. ARMSTRON的研究显示，相对于抗酸药、H2RA，PPIs抑酸作用更强，24h胃内pH＞4的时间可达16~18小时，愈合率更高[22]。因此，24h胃内pH>4 HTR是RE黏膜愈合的良好预测因素。24h胃内pH>4 HTR≥90%治疗4周后或 24h pH>4 HTR≥75%治疗8周后,RE黏膜愈合率预计可达100%。而目前常用的PPIs治疗24h胃内的pH>4 HTR均未能达到75%，无法满足黏膜愈合的治疗需求[23-26]。
◆ 同时，患者依从性差，忘记服药和症状改善后自行停药易导致复发[27]]。
因此，目前反流性食管炎全程管理面临的挑战，可能源于医生对疾病的认知、药物的疗效及患者的依从性。
由于现有治疗存在局限性，近年来RE管理不断取得进展，有望满足RE患者更多的治疗选择需求，包括药物选择，如钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）、抗焦虑药物、胆酸结合剂等的使用；非药物选择，如抗酸射频治疗、电刺激、经口无切口胃底折叠术等。P-CAB（伏诺拉生）作为全新一代的抑酸药物，在作用机制上与PPIs存在明显差异（如图2）[28]，具有以下特点：不是前体药物，无需活化，直接与H+/K+-ATP酶结合，同时在酸环境中更稳定，半衰期长达9h，起效更快。相对于传统的PPIs，伏诺拉生在RE初始治疗阶段具有以下优势：（1）抑酸效果更强，其全天及夜间pH＞4 HTR能达到更高水平，最高可达95%[29]；（2）抑酸效果更持久，每天一次、且无需餐前服用，提高患者依从性[29]；（3）起效时间快，伏诺拉生20mg第一天即有31.3%RE患者症状完全缓解[30]，治疗4周黏膜愈合率可达95%以上[31]；（4）安全性高，其不良反应发生率同目前常用PPIs相当[32]。
表1 指南中GERD的全程管理治疗方案
图2 P-CAB与PPIs作用机制对比
GERD是一种病因复杂、容易复发的慢性疾病，目前尚不能完全治愈，严重影响患者的生活质量和心理健康，且持续的黏膜损伤将增加Barrett食管及食管腺癌的发生风险，因此，需要进行疾病的长期管理。RE的疾病管理目标是黏膜愈合和症状缓解，黏膜愈合是更具有临床意义的治疗目标，治疗达标理念应贯彻在初始治疗+维持治疗全程管理方案的始终。
吕宾 教授
浙江中医药大学附属第一医院消化内科
主任医师、博士生导师
浙江中医药大学消化病研究所所长
中国医师协会内镜医师分会副会长
中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会主任委员
中华医学会消化病学分会常委
浙江省医学会消化病学分会主任委员
浙江省抗癌协会胃癌专委会主任委员
本材料仅供医疗卫生专业人士参考。
CN/TKBT/2004/0080
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