难治性Hp感染？找对方法不难治！
导语：
难治性Hp感染的治疗是消化科的难点，但其并非是无迹可寻的，找准方法，就可能迎刃而解。今天，浙江大学医学院附属第二医院消化内科严蕙蕙副主任医师将为我们解读关于难治性Hp的几个问题，为我们点对点，各个击破。
严蕙蕙
副主任医师，医学博士
浙江大学医学院附属第二医院消化内科医生
浙江省医学会肝病学分会第四届员会青年委员会委员
难治性Hp感染，指的是确定是Hp感染，按照共识或指南规范联合规范疗程治疗二次或以上仍然失败者。因此，针对难治性Hp感染，主要从三个方面入手：是否确定感染、有无规范联合治疗、疗程是否规范。本文主要通过3个病例为难治性Hp感染的治疗提供思路。
一
从几个实际病例，看看难治性
Hp感染的难点在哪里？
【病例一】
◎ 患者女性，65岁。
◎ 主诉：反复上腹胀1年余。
◎ 病史：患者2016年12月在当地医院就诊，查呼气试验阳性，遂予质子泵抑制剂（PPI）、阿莫西林、克拉霉素、铋剂治疗14天。2017年2月复查呼气试验阳性，2017年3月再次予相同方案治疗14天。2017年5月复查呼气试验阳性。当地医院医生介绍到我院Hp门诊就诊。
◎ 初步诊断：Hp感染相关性胃炎。
◎ 处理方案：完善胃镜检查+Hp培养、药敏。
◎ 结果回复：
（1）胃镜结果（见图1）：胃大部切除术后（毕II式），吻合口炎（中重度）。
（2）病理结果：（吻合口后壁）黏膜慢性炎，Hp-。
（3）幽门螺杆菌培养＋鉴定：阴性（见图2）。
图1 病例一患者胃镜所见
图2 病例一患者病理及Hp培养结果
【病例二】
◎ 患者男性，34岁。
◎ 主诉：反复上腹胀伴反酸3年。
◎ 病史：患者拒绝胃镜检查，2018年6月在当地医院完善14C呼气试验结果：531（正常范围：0~99），遂予PPI、阿莫西林、克拉霉素、铋剂治疗14天。2018年8月复查14C呼气试验140（0~99），再次予同样方案治疗14天。2018年10月来我院复查13C呼气试验5.6（0~4）。
◎ 初步诊断：Hp感染相关性胃炎？
◎ 处理方案：择期再行呼气试验。2018年12月再次复查13C呼气试验阴性（0.3）。
◎ 随访：2019年10月，患者因反复上腹胀、反酸，来我院完善胃镜检查未见Hp感染征象，活检病理Hp阴性，再次复查13C呼气试验阴性（0.1）。
◎ 检查结果：
胃镜结果（见图3）：慢性胃炎伴糜烂
病理结果（见图4）：（胃窦小弯）黏膜慢性炎伴中度肠化，Hp-。
图3 病例二患者胃镜所见
图4 病例二患者病理结果
【病例三】
◎ 患者男性，52岁。
◎ 主诉：体检Hp呼气试验阳性2年余。
◎病史：患者2017.4.14外院查13C呼气试验10.7（0~4），2017.4.18外院查胃镜：慢性胃炎伴糜烂。当地医院予抗Hp治疗（具体不详）。1月后外院复查呼气试验阳性。2018.2.1外院查13C呼气试验24.3（0~4），再次予抗Hp治疗（具体不详），复查仍阳性。2018.5.3 14C呼气试验1783（0~100），外院予PPI、阿莫西林、呋喃唑酮、铋剂四联抗Hp治疗14天。1个月后外院复查14C呼气试验458（0~100）。遂来我院就诊，嘱其1年后行Hp培养+药敏，再考虑杀菌。
◎ 初步诊断：Hp感染相关性胃炎
◎ 2019.6外院查14C呼气试验1244（0~100），患者杀菌意愿强烈，2019.8患者在我院完善了Hp培养+药敏（结果见图5），仅有灭滴灵耐药。再次予PPI、阿莫西林、呋喃唑酮、铋剂四联规范抗Hp治疗。1个月后外院复查14C呼气试验阴性。
图5 病例三患者药敏结果
二
关于难治性Hp的击破点
1.击破点一：难治性Hp感染，你诊断对了吗？
第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（以下简称“共识”）指出，临床应用的非侵入性Hp检测试验中，尿素呼气试验是最受推荐的方法，单克隆粪便抗原试验可作为备选，血清学试验限于一些特定情况（消化性溃疡出血、胃MALT淋巴瘤和严重胃黏膜萎缩）[1]。这个是针对正常人的，对于行胃切除术的患者，Tian XY等的研究指出，尿素呼气试验在胃部分切除术后患者中检测Hp准确性低[2]。其准确性从高到低为快速尿素酶试验、病理切片染色、粪便抗原试验及尿素呼气试验。对于这部分患者，可采用快速尿素酶试验和/或多点组织学方法检测。Gisbert JP等的研究则指出，尿素呼气试验测试值在临界值附近时结果不可靠，可间隔一段时间后再次检测，或用其他方法检测[3]。因此，对于Hp的诊断，需要选择合适的检测方法结合合适的结果解读。
病例一的患者是一例行胃大部切除术术后的患者，因此，在复查Hp的过程中，使用呼气试验准确性低。该患者使用组织学方法检测及Hp培养＋鉴定均为阴性。因此，考虑该患者并非真正难治性Hp患者。
病例二的患者已行两次抗Hp治疗，第二次治疗后复查13C呼气试验5.6（0~4），两个月后再次复查13C呼气试验阴性，10个月后胃镜检查未见Hp感染征象，活检病理Hp阴性，再次复查13C呼气试验阴性。因此，考虑该患者也并非真正难治性Hp患者，而是因为呼气试验本身的局限导致在临界值附近出现的假阳性。结合患者后来不同的检测方式为阴性可证明。
2.击破点二：难治性Hp，你规范治疗了吗？
难治性Hp的规范治疗，主要包括规范疗程及规范联合用药。FD Mario等的研究显示，第一次与第二次Hp根除治疗的间隔时间对于成功治愈至关重要，至少6个月的间隔是影响结果的关键时间[4]。“共识”指出，Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率（包括多重耐药率）呈上升趋势，耐药率有一定的地区差异。目前Hp对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低。
病例三中的患者一共行抗Hp治疗4次，但前两次具体治疗措施不详，第三次与第四次的方案是一样的，但效果不一样，考虑第三次根除治疗与前一次的间隔时间不足所致。
小结
难治性Hp感染，可能与患者对抗生素过敏、Hp对抗生素耐药、PPI的快代谢等有关。但是，真正的难治性Hp胃炎是非常少的。在临床上，对于难治性Hp感染，可以从确定感染、规范联合、规范疗程3个点进行考虑。对于其解决方案，包括细菌培养个体化（细菌培养＋药敏检查）、找一找四环素、加倍剂量甲硝唑、加倍剂量PPI、根据循证医学的要求寻找新的有效抗生素等。结合以上击破点及解决方案，希望能给各位带来难治性Hp感染的启发及治疗思路。
往期精彩病例讨论（点击标题回看）：
参考文献：
1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组, 全国幽门螺杆菌研究协作组, 刘文忠, 等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华消化杂志,2017,37( 06 ): 364-378.
2.Tian XY, et al. Diagnostic performance of urea breath test, rapid urea test, and histology for Helicobacter pylori infection in patients with partial gastrectomy: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol, 2012, 46(4): 285-292.
3.Gisbert JP, et al. 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection - a critical review. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20(10):1001-1017.
4. FD Mario, et al. Is the interval between the first and the second Hp Eradication therapy relevant for the success of the cure? A comparison between one week, one month and one year. 2018 DDW Abstract Tu1315.
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