温故知新：高血氨与肝性脑病
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前言
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）虽然是脑功能受损的神经精神异常综合征，但顾名思义，其根源在于肝脏，它是由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉－体循环分流（以下简称门－体分流）异常所致[1]，是预后不良的标志之一。
“肝功能严重障碍”这个因，是怎么结出“脑病”这个果的，亦即HE的发病机制到底是什么？毕竟了解了机制，我们才有希望有的放矢，阻断这个过程。对于这个问题，虽然目前还不能说有满分答案，但可以明确的是，发现于百余年前的高血氨，仍是答案之一，并且是最主要的一个。炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视[2]。降血氨也成为当前HE治疗的基本原则之一。
而随着研究深入，现在已经认识到，不仅高血氨本身可导致脑病，它还能影响其他多种脑损伤机制，如炎症介质学说、多种信号转导通路、基因表达和转录后蛋白修饰等[3]。
今天我们就来捋一捋高血氨与HE的“新仇与旧恨”。
肝功能障碍时的高血氨是怎么来的？
高血氨与HE联系在一起，已经有一百多年了，Nencki等1896年的里程碑文章揭示，当给予有门体静脉分流的犬铵盐时，这些实验动物迅速陷入昏迷并死亡[4]。相继又有大量研究，从不同角度和层面证实了高血氨与HE的关系[5]。
那么，血中过多的氨是从哪里来的呢？
体循环中的氨来自何方？
氨是参与机体氨基酸代谢、蛋白质合成和 pH 稳态的重要氮源。在生理 pH 条件下，氨主要以离子形式存在（铵，NH4+，pKa 9.15）[6]。
正常情况下：
体内的氨来源于氨基酸和其他含氮物质的代谢。在正常生理条件下, 饮食中的蛋白质被肠道细菌分解，是氨的主要来源，肾脏也可经谷氨酰胺脱氨作用产生氨，但这部分氨仅少量进入体循环。
肝硬化患者：
由于肠道蠕动减少、胆酸分泌减少等因素的影响，存在肠道菌群失调：小肠细菌过度生长，产尿素酶的细菌增多，有益菌减少，导致肠道产氨增加；同时肠道黏膜屏障的完整性受损，从而促使细菌易位、氨和内毒素进入血液循环[7]。
体循环中的氨去向何处？
正常情况下：肠道产生的氨大部分在肝细胞内经鸟氨酸循环转化为尿素，再经肾脏排泄。骨骼肌是氨分解代谢的另一场所。肌肉体积增加可促进肝外氨的解毒。
严重肝功能障碍：肝解毒功能下降，大量血氨“未被解毒”就进入体循环。大脑“被迫”参与氨的解毒。而且肝硬化患者容易发生肌肉体积消耗，骨骼肌减少，肌肉的氨分解代谢减少，伴有肌少症的肝硬化患者也容易发展成HE[8]。
小结一下，肝功能严重障碍时，主要由于肠道产氨的增加和氨在肝脏中清除的减少，同时门体分流致导致含有血氨的门静脉血流直接进入体循环，导致了血氨水平的升高。同时，肝硬化患者血脑屏障对血氨的通透性选择性增加，使得氨更易进入脑组织[9]。
肝功能障碍时的高血氨是怎么来的？
传统观点认为，大脑内血氨的作用是增加氧化应激、渗透压以及随后的星形胶质细胞肿胀，随后的研究发现，血氨还对多种信号转导通路、基因表达和转录后蛋白修饰有影响[10-14]，共同导致星形胶质细胞功能受损，表现为异常增殖[15][16]、神经递质释放[13]、甚至是细胞凋亡[15]。高血氨还可与HE的其他多种致病假说协同作用，共同引起脑病[1][5]。
①血氨进入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，改变细胞内的渗透压，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发急性神经认知功能障碍[1]。
②氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化及氮化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生[17]。
③氨影响神经递质。氨直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制性神经递质含量增加，产生临床症状。而且氨本身可直接与 GABA受体作用, 也能通过与 BZ 受体激动剂起协同作用, 并释放 GABA受体的神经类固醇激动剂来增加 GABA抑制神经活性的能力, 从而抑制中枢神经系统功能[9]。
④氨损伤颅内血流的自动调节功能[1]。
⑤高血氨与炎症介质相互作用促进HE的发生发展。高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，这可能进一步加剧氨对脑的毒性，并可能降低中性粒细胞抵抗微生物攻击的能力，从而诱导恶性循环[5]。
⑥血氨改变重要基因的表达，可能机制之一是改变微小RNA（micro RNA）的表达，高氨血症时，星形胶质细胞中micro RNA结构发生改变，从而导致靶基因（如血红素氧合酶1）的改变[16]。血氨已被证实可改变参与调控星形胶质细胞摄取和神经递质释放基因（如血小板反应蛋白1）的表达[3]。
⑦HE的发生与脑能量代谢障碍 （包括葡萄糖的利用、糖酵解和线粒体功能障碍）有关。最近研究表明，C型HE大鼠的脑皮质中，星形胶质细胞内的含乳酸转运蛋白功能受损在一定程度上是由高氨血症引起的[18]。
图. 高血氨与肝性脑病[19]
肝功能障碍时的高血氨是怎么来的？
血氨升高对HE的诊断和预后判断有较高的价值。失代偿肝硬化患者入院时的血氨水平能预测院内死亡[20][21]。血浆氨与 HE 严重程度相关，是 28 天死亡率的独立预测因子。此外，血氨水平还与肝外脏器的功能衰竭相关，是死亡的独立风险因素[22]。高血氨是显性HE的诊断标准之一，也是随访期间显性HE发作的危险因素。但要注意的是，血氨水平与病情严重程度不完全一致[23][24]，因此血氨正常的患者不能排除HE。当前，血氨升高不作为病情轻重、预后及HE分级的指标[1]。
检测血氨水平时的注意事项
检测血氨水平时要注意，止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下运送等因素均可能引起血氨假性升高。因此，血氨的检测需注意质控，应在室温 下采静脉血后立即低温送检，30 min 内完成测定，或离心后 4 ℃冷藏，2 h内完成检测[1]。
针对高血氨的治疗
既然高血氨是HE发生的核心要素，那么降低血氨水平自然成为HE治疗的主要策略，其方向无非是减少其来源（氨在肠道的产生和吸收），增加其代谢清除。
（1）去除相关诱因。如及时止血、清除胃肠道内积血；注意利尿剂的合理应用，避免发生碱中毒；合理限制蛋白质的摄入；保持排便通畅等。
（2）非吸收双糖。如乳果糖，可以酸化肠道，减少氨的吸收，能有效预防HE恢复患者的HE复发[25]。乳果糖也被证实可预防肝硬化上消化道出血患者发生HE[26]，能显著改善轻微型HE患者的认知能力，提高他们的生活质量[27][28][29]。
（3）肠道非吸收抗生素。肠道微生物在肝性脑病 轻微型肝性脑病发病中有重要作用 。口服抗生素可减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病[30]。
（4）门冬氨酸鸟氨酸。其原理是促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨。与对照组相比可明显降低肝性脑病患者空腹血氨、餐后血氨水平，并改善其精神状态分级[28][29]。
（5）益生菌、益生元和合生元，纠正肠道菌群紊乱，降低肠道通透性，从而减少氨的生成和吸收，还可减轻肝细胞的炎性反 应和氧化应激 ，从而增加肝脏的氨清除。
（6）谷氨酸、精氨酸。谷氨酸能与氨结合成谷氨酰胺。精氨酸是鸟氨酸循环的中间代谢产物，可促进尿素在肝脏的合成，以降低血氨水平，并且有利于恢复精氨酸酶的活性。我国指南推荐，合并代谢性碱中毒的肝硬化HE患者可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗[1]。精氨酸谷氨酸注射液能够双重机制快速降低血氨，并不影响患者的酸碱平衡和盐平衡[33]，并且精氨酸谷氨酸注射液输液量只有200 mL，更适合于肝硬化肝性脑病伴发腹水的患者。
（7）其他：如人工肝技术，粪菌移植等。
结语：
虽然对于HE还有很多谜团尚待解开，但高血氨在其中扮演的角色无疑是最为清晰和扎实的，降血氨治疗一直是HE治疗的支柱之一。期待早日查明HE的发病机制，能够早期预防、及时诊断并且有效治疗HE，相信届时高血氨仍将是重要的干预节点。
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