炎症性肠病治疗目标的演变
中华消化病与影像杂志（电子版）, 2019,9(5) 葛文松.
摘要
炎症性肠病（IBD）目前发病机制未明，可能与环境、遗传、感染、免疫等多种因素有关。IBD的治疗目标最初为临床缓解，随着基础研究进展及新型生物制剂的临床广泛实践，推荐黏膜愈合作为IBD的重要治疗目标，最近深度缓解作为一个新的治疗目标被提出，在国外已被广泛接受并应用于疾病评估，本文主要介绍IBD治疗目标的演变及黏膜愈合、深度缓解作为IBD治疗目标的重要意义。
IBD包括溃疡性结肠炎（ulcerati ve colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其特征是存在慢性肠道炎症，导致黏膜溃疡和肠功能的逐步破坏。
随着我国工业化进程和生活方式的改变，近年来IBD的发病率显著升高，使该病已成为消化系统常见病之一。由于目前IBD尚不能根治，其诊治问题也成为消化科医师的严峻挑战。近年来，随着治疗理念及生物制剂的广泛应用，IBD的治疗目标出现了很多新变化。
一、IBD治疗目标的演变
长期以来IBD的传统治疗以急性期控制病情发作、维持缓解、减少复发、防止并发症、保证患者的生活质量为目标。早期临床治疗目标以缓解症状为主要目标，但是，这并不能完全改变IBD的病程，临床实践中发现部分临床症状缓解的IBD患者仍存在不同程度的黏膜损伤和黏膜炎症，肠道持续存在的炎症反应可进一步导致肠道结构的不可逆改变，进而进一步出现肠腔狭窄、瘘管、脓肿形成、甚至癌变，患者往往需要反复住院、甚至需要外科手术治疗，严重影响生活质量，因此，IBD治疗目标不应仅限于临床缓解。近年来由于基础研究的进展，揭示众多的IBD免疫性炎症靶标，研制出各种生物制剂药物，特别是生物制剂经临床多中心试验良好的效果，传统的以临床症状缓解为治疗目标出现了变化。越来越多的共识意见和临床指南将黏膜愈合（mucosal healing，MH）作为新的治疗目标，MH可改善IBD预后。但是，已经达到MH患者的肠道黏膜组织中仍然存在程度不等的炎症，因此在MH的基础上又提出了更高的治疗目标，即深度缓解（deep remission，DR），最近的国际IBD组织（IOIBD）推荐DR治疗的临床实践目标。然而，这个概念目前还有争论，多数学者认为DR应该包括临床、内镜组织学缓解，追求一个可以阻止或逆转肠道损伤、并改变IBD自然病程的新目标。
二、MH定义及其获益
IBD的特征是存在慢性肠道炎症，导致黏膜溃疡和肠功能的逐步破坏。IBD活动性的评估对于指导治疗决策和随访至关重要。虽然控制疾病活动是临床实践和临床试验的强制性终点，然而，基于临床缓解的治疗策略未能改变IBD的病程。MH现在被认为是IBD临床试验和临床实践的主要治疗目标。MH与持续的临床缓解、无类固醇缓解、住院和手术率降低有关。
1．MH的定义：
在CD中，大多数研究将MH定义为基线时已证实黏膜溃疡的患者中没有黏膜溃疡。这种将MH定义为溃疡完全消失的方法在临床实践中具有简单易行的优点，但它没有考虑到在治疗过程中存在残留病变（如糜烂或红斑）的患者，这种"黑白"的终点可能很难在治疗中实现。2015年，IOIBD提出SES-CD 0～2分用于定义CD的内镜缓解。
关于UC中MH的定义，文献上存在相当大的差异。2007年，IOIBD中提出了UC的MH定义：所有可见的肠黏膜段无脆性、糜烂和溃疡。虽然MH意味着在理论上肠道无病变，但肠镜下发现异常血管模式若缺乏UC的其他特性也还是符合MH的特征。在大多数临床试验中MH的定义是Mayo内镜评分是0或1分。
2．MH与远期疗效：
在CD方面，对ACCENT-1研究的后续分析表明，获得MH可增加临床缓解的时间和延长临床复发的时间。一项亚研究关注2年时内镜检查结果对预测未来2年临床结局的价值，治疗2年评估时若达到MH（定义为SES-CD得分0），2年后临床缓解率仍保持在68%；而持久的疾病活动（SES-CD评分2～9）的患者2年后临床缓解率只有35%（P=0.004）。另一项来自法国的回顾性研究发现获得MH患者较未达到MH的患者治疗方案优化或转换其它类型生物制剂的情况较少。
在UC，类似的研究表明当实现MH时预防疾病的长期复发是可能的。研究数据表明，MH可能与改善长期缓解率和降低CD和UC的疾病复发风险有关。
3．MH与疾病并发症：
在2015年法国三级转诊中心评估CD的长期预后的研究中，与未达到MH的患者相比，MH患者住院次数更少（13% vs. 38%，P=0.002），腹部大手术次数更少（3% vs. 27%，P＝0.002）。
2007年的一项基于人群的队列研究证实，MH对UC患者的疾病预后均有统计学意义。458例IBD患者在诊断为IBD后分别在基线、1年和5年后进行了临床和内镜评估。研究显示1年获得MH的UC患者中随访5年接受的结肠切除术率约2%（3/178），而1年未获得MH患者中有7%(13/176)的患者接受了结肠切除术（P＝0.02）。研究强调了MH对手术干预率的潜在好处。进一步的前瞻性研究需要确认MH对长期病程和并发症的影响。
三、DR定义及其获益
1．DR的定义：
IBD的DR理念为该疾病的活动性在临床、生物学、内镜和组织学水平上全面被控制。然而，目前没有确切的DR定义。2013年的一项芬兰回顾性研究中DR定义为没有临床症状和伴随的内镜缓解（SES-CD 0～2分或Mayo内镜评分0～1分）。
2014年的一项评估阿达木诱导和维持中度到重度回肠CD的随机、双盲、安慰剂对照研究提出的DR的定义为结合内镜和临床疾病活动的指标，如CDAI<150和完全MH（无黏膜溃疡）。另外，2014年一项布地奈德治疗轻中度活动性回结肠CD双盲、随机、多中心、Ⅲ期研究中DR定义为完全MH（SES-CD评分0）与临床缓解期（CDAI<150）。2015 SONIC研究中，DR定义为临床缓解（CDAI<150）和MH（无任何黏膜溃疡），但也提出了可能符合深度缓解定义的"替代复合终点"：临床缓解＋正常CRP；正常CRP＋ MH；临床缓解＋正常CRP ＋ MH。
在UC中，肠黏膜外观正常已经在临床试验中使用了很多年，但是没有将DR作为主要终点的研究。有两个对照试验评估的Asacol治疗轻中度UC有效性的研究，患者完全缓解定义为内镜和临床缓解期与正常大便频率、无直肠出血，正常的肠功能。
因此，UC和CD的深度缓解并没有统一的定义。在大多数临床试验中，临床和内镜检查结果的结合是定义深度缓解的关键参数。
2．DR与长期结局：
在CD方面，2014年一项生物制剂诱导和维持中重度回肠结肠CD的随机、双盲、安慰剂对照研究中，在第12周和52周进行DR评估。生物制剂治疗组中11例患者在第12周时获得了DR，早期DR的患者没有住院或接受CD相关手术。非DR组有9例（17%）住院，3例需要CD相关手术。2012年，一项意大利前瞻性多中心研究了美沙拉嗪治疗UC患者的临床和内镜缓解情况，61例患者在治疗开始后第6周获得了临床缓解，其中56例（92%）也获得了内镜缓解（Mayo内镜评分≤1）。临床和内镜缓解（DR）患者1年的累计临床复发率为23%，而仅临床缓解患者的累计临床复发率为80%。深度缓解还可以改善IBD患者的生存质量。一项西班牙多中心前瞻性研究评估了黏膜愈合对IBD患者生存质量的影响，115例达到深度缓解的IBD患者纳入研究，结果发现：这些深度缓解的IBD患者中，80%的健康相关生存质量评分是正常的。
四、总结
目前IBD的长期治疗目标是通过预防肠损伤和残疾来改变疾病的自然史。以症状为基础的治疗策略显然无法达到这些目标。黏膜愈合是IBD患者重要的治疗目标。临床实践中，CD的MH定义是没有溃疡，而对UC则是黏膜没有易碎性、糜烂和溃疡。这个终点应纳入临床试验和临床实践，以改变CD和UC的自然史。在临床实践中，深度缓解的定义是临床缓解与内镜缓解相关，深度缓解可能是改变IBD病程和患者生活的最佳途径。尽管FDA和IOIBD现在推荐达到深度缓解，目前的IBD治疗，尤其是生物制剂可以达到深度缓解的治疗目标，但支持这一治疗目标的数据较少，因此仍然需要更多的随机对照研究来提供更多的证据。
来源：消化科空间
