妊娠合并急性胰腺炎研究进展
妊娠合并急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP） 早在70年前就有病例报道，1995年Ramin等的详细报道引起对该病的广泛关注。随着近20年急性胰腺炎（AP）研究和诊治技术的快速发展，以及重症监护技术的进步，使得早期的孕妇和胎儿病死率20%～50%下降到了近期的0～10%（孕妇）和0～20%（胎儿丢失）。APIP虽然是少见病，但是由于AP病情变化快且妊娠状态加重孕妇负担，腹痛位置不典型，容易误诊和漏诊，尤其是中重度胰腺炎全身炎症反应综合征明显，严重威胁母婴生命。由于APIP尚无指南和专家共识意见，近年来国内外关于APIP的文献报道众多，涉及病例报告、回顾研究、病例观察、综述以及动物实验及诊治经验等，特此综述为临床提供参考。
一、流行病学
关于APIP在妊娠期前后的发病时间尚没有统一的定义。报道显示APIP可发生于妊娠的各个时期，中晚期多发，晚期发病率最高。Ramin等把产后短期发生AP也纳入统计，有学者把产后的时间延长到半年。对APIP发病时间的界定是为了强调AP对母婴的威胁，尤其是早产后发病，事实上部分APIP患者存在误诊或者漏诊，产前发病至产后早期才确诊，故产后早期内诊断AP者应该属于APIP范畴，因此笔者建议对APIP发病时间界定为妊娠早期至产后1周。
与10年前大样本数据报道APIP的发病率1/1000～1/10000相比，近来文献报道国内外的发病率均明显上升，其中Vilallonga等报道的发病率为1.15/1000，国内的调查数据为1.36/1000，均大于1/1000。国外数据显示APIP经产妇发病多于初产妇，而国内的数据恰好相反，可能与病因上的差异有关。
二、病因学
国内外数据显示APIP的病因存在明显差异，欧美国家报道首位病因为胆源性，占50%以上，其次是酒精性和高脂血症性。国内2009年前报道病因中胆源性占首位，而2009年后报道则多以高脂血症为首位，这可能与我国孕妇饮酒较少，而妊娠中晚期高脂肪进食较多有关。
此外，特发性胰腺炎可发生于妊娠各期。而各种病因导致的高钙血症也可继发AP。Kwong和Fehmi报道1,25二羟维生素D3降解关键酶CYP24A1基因突变导致血钙升高继发AP，Mcintosh等报道多发性骨髓瘤伴高钙血症患者继发APIP，而妊娠期原发性甲状旁腺功能亢进症导致高钙血症继发AP患者病情较重，多数患者可查及甲状旁腺瘤。产科各种病因如妊高症子痫和先兆子痫以及合并糖尿病酮症、急性脂肪肝均可并发重症AP，Chevalier等报道了妊娠期甲亢妊娠剧吐并发胰腺炎。此外其他如外伤、手术、感染、部分药物等也均可诱发AP。
妊娠期高三酰甘油血症（hypertriglyceridemia, HTG）病因众多，其原发性（基因性）因素包括家族性复合高脂血症、家族性高三酰甘油血症、家族性3型高脂蛋白血症和家族性乳糜血综合征；继发性（获得性）因素包括胰岛素抵抗、糖尿病、妊娠、酒精滥用、肝肾疾病及自身免疫异常、药物（噻嗪类药、雌激素、三苯氧胺、异维A酸、糖皮质激素、β受体阻滞剂、胆汁酸结合树脂，抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂、抗精神病药）等。
部分因胰岛素抵抗、内脏型肥胖、饮酒、妊娠、口服雌激素等因素引起的HTG患者由于脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）缺陷造成三酰甘油清除下降， 肝脏清除极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）和乳糜微粒下降，导致血三酰甘油浓度升高，三酰甘油清除率饱和，患AP风险增高。最近Han等报道1例缺失载脂蛋白e3/2型和LPL基因变异、部分LPL缺乏的妊娠期HTG患者，在第2次分娩后出现AP，而Liu等则报道了1例LPL新变异（复合杂合子Glu242Lys和Leu252VaL）导致复发型APIP。
三、病理机制
妊娠期由于胆囊排空减慢，胆汁、胆固醇分泌增加，同时孕激素使胆囊平滑肌松弛，孕前肥胖和胰岛素抵抗协同作用，进一步增加胆汁郁积和胆石形成风险，最终胆泥及微小胆石结晶从壶腹部排除造成的机械性损伤而导致AP。
妊娠本身就是高脂血症的获得性因素。由于孕妇的血脂水平受绒毛膜促性腺激素、雌激素、孕激素影响，引起肝脏合成VLDL增加和LPL活力下降，血清三酰甘油和胆固醇水平明显升高，到孕晚期可达到孕期2～4倍。而高三酰甘油血症是诱发胰腺炎的主要因素之一。目前高脂血症性胰腺炎的发病机制尚不明确，早期研究表明，由于线粒体的肿胀导致胰腺外分泌细胞空泡样变性，而三酰甘油分解产生的游离脂肪酸水平升高可能与胰腺损伤有关。最近的研究表明脂肪酸抑制了线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ，产生对线粒体的毒性作用导致线粒体损伤及坏死。
近期国内外学者进行APIP动物模型的相关研究，Zhou等报道了p38丝裂原激活蛋白激酶抑制剂SB203580和巨噬细胞游走抑制因子抗体ISO-1能减轻APIP急性肺损伤的病理严重程度；Mei等报道了APIP肾损伤模型中，p38和JNK磷酸化表达明显上调，而ERK磷酸化表达下调；Guo等报道ISO-1能缓解APIP模型的急性肝损伤。
关于APIP胎盘损伤的研究较少，最近少数动物实验已经证实胰腺炎对妊娠胎盘的损伤。徐丽南等研究发现E-选择素在APIP大鼠模型的胰腺和胎盘组织中都明显升高，且成正相关，提示E-选择素参与胎盘损伤过程。Zuo等报道胰腺炎对胎盘损伤的病理机制可能与信号转导p38丝裂原激活蛋白激酶类中的c-Jun氨基末端激酶有关。而Zhao等报道了对APIP晚孕胎鼠急性肺损伤的初步研究，发现肺表面活性蛋白分泌失调。
四、诊断与鉴别诊
APIP的诊断标准同AP，诊断内容包括病因、病情程度和并发症，另外还必须包括产科及胎儿状态诊断。
辅助检查应注意高脂血症会干扰淀粉酶检查数值，导致患者血淀粉酶水平未超正常3倍或者缓慢升高，因此临床特别强调淀粉酶联合脂肪酶检查。Zhang等提出联合中性粒细胞与淋巴细胞比、谷氨酰转肽酶、脂肪酶、高密度脂蛋白来诊断APIP。影像学检查首先推荐超声和MRCP，胃镜超声对胆管小结石有良好效果但应用较少，CT多在产后检查。
腹痛鉴别诊断是APIP患者诊断难点。Pallavee等报道1例误诊为瘢痕子宫破裂的APIP，并列出了妊娠常见腹痛的详细内容，包括产科、妇科、手术、医疗及肌肉骨骼原因共43条，便于临床参考。另外妊娠合并糖尿病及家族性高脂血症也存在诊治困难，引起肝功能损害的溶血肝酶升高血小板减少综合征（hemolysis elevated liver enzymes low platelet count ，HELLP）和妊娠急性脂肪肝比较难鉴别。对于持续高脂血症患者应尽量完成遗传及基因突变检测，以便排除家族性高脂血症，指导患者预后。
Frise等报道3例APIP并发非糖尿病酮症患者，提示需关注AP患者酸碱平衡紊乱，且APIP的酮症更容易导致早产和流产。Hostinská等报道了1例APIP合并脾动脉瘤破裂，Redechová等报道了罕见的APIP合并血小板减少性紫癜，且APIP并发先兆子痫更可能导致不良母婴结局。
五、管理与治疗
APIP的诊治需要胃肠病学、妇产科、ICU、普外科和影像科等多学科团队合作（multidisciplinary team，MDT），随时了解APIP患者病情变化，及时协作讨论病情和治疗方案，确保患者能得到最佳的治疗。APIP患者入院后48 h要进行病情评估，Ronson评分和APACHEⅡ评分可为病情早期判断提供重要线索。持续SIRS评分阳性状态（>48 h）也是反映病情严重的可靠指标， 联合多种评分系统例如SIRS、BIASP和JSS等可增加判断的准确性。
MDT中产科医师须及时观察和处置胎儿宫内窘迫、阴道流血、胎膜早破、宫缩和先兆流产等情况。APIP患者胎儿状况需要得到监护。Ayse等报道了1例轻度的APIP患者，虽然入院时胎心监护无应激试验（non stimulating experiment，NST）和胎儿生物物理评分（biophysical profile score，BPS）均正常，但是患者第3天出现胸腹水，导致胎儿宫内死亡，重新评估病情程度已经属于中等重度，由此可见病情评估和监护的重要性。因此加强对APIP病情分析和管理以及加强对胎儿监护可能对降低妊娠不良结局有益。
在胎儿监护方面NST和BPS是经典的指标，其他的监测手段还有超声胎儿脐血流S/D检查和改良生物物理评分（modified biophysical profile，MBP）。Hasanpour等认为NST结合人工刺激是一种简便、快速、安全的方法，可减少NST无反应型的假阳性率，并有较高的阴性预测值。由于BPS监测时间稍长且相对复杂不太符合临床实际操作，MBP在预测非确定性胎儿状态方面灵敏度显著高于脐动脉和子宫动脉血，而胎儿脐血流S/D超声检查方便易行。
Alfirevic等的Meta分析表明，脐动脉血流测定可以明确地帮助减少围生儿病死率，其优势比值为0.71。李博雅和杨慧霞指出，基于中国庞大的分娩人群，改良的胎儿生理活动评估（biophysical profile，BPP）较BPP有更强的实用性。联合多种监护方法可以提高阴性预测值，当孕妇主诉胎动减少时，应行NST和MBP进一步评估；NST或MBP结果异常者，通常需行宫缩压力试验（contraction stress test，CST）或BPP。
国内外多数文献对APIP是否需要终止妊娠持谨慎态度。事实上轻度AP患者和部分中度AP患者不需要终止妊娠。
Sun等的研究表明腹腔内压在中度和重度晚孕的高三酰甘油血症性胰腺炎患者明显升高，腹腔内压升高更易导致胎儿丢失。对于部分晚孕中重度AP患者，终止妊娠可以降低腹腔内压力，去除子宫对胆胰管的压迫，减轻母体代谢负担。因此准确恰当地把握终止妊娠的时机和适应证尤为重要。对于那些晚孕或足月妊娠并且治疗48 h后病情恶化、麻痹性肠梗阻加重、病情评估严重、胎儿监护状况差、宫内窘迫明显、死胎、胎儿畸形和重症AP可考虑终止妊娠。
胆源性APIP非手术治疗复发率高达70%，目前国外研究已经积累了较多的经验。Date等复习20篇文章197例妊娠合并胆石症患者，行腹腔镜手术无1例孕妇死亡，且手术多在孕中期完成。腹腔镜手术易在孕中期完成是因为胎儿已经完成器官分化，而子宫又不至于过大影响手术空间。
众多文献报道了孕晚期ERCP治疗胆源性胰腺炎经验，Chan等报道有经验的医师ERCP手术治疗APIP，其ERCP术后胰腺炎的发生率<5%，胎儿的并发症<5%。Shelton等报道了21例无X线监视下的ERCP，取得了良好的效果，所有患者成功实现胆总管插管并乳头切开取石，只有1例术后发生轻微胰腺炎。上述两个研究均关注ERCP在APIP患者的安全性，提出改良方法使得X线照射剂量对胎儿无明显危害。Ducarme等复习了大量文献对胆源性APIP的治疗给出了指导性意见，孕早期行非手术治疗，孕中期行腹腔镜手术，孕晚期可行非手术治疗或者ERCP或产后早期腹腔镜手术。
众多临床报道表明，HTG性胰腺炎患者较胆源性AP患者病情更严重，更容易导致母婴不良结果。而LPL在产后会出现反生理性增加，6周左右恢复正常水平。降脂治疗在整个疗程中显得尤为重要，传统的方法包括限脂饮食，补充ω-3脂肪酸可以降低血清三酰甘油水平20%～50%，贝特类药物和尼克酸属于妊娠C类药物而应用较少。肝素能够提升脂蛋白脂肪酶的活性，有助于降低高脂血症。血浆置换能够快速降低血脂，包括间断流动离心、持续流动离心和血浆过滤法，但血浆置换和高容量血浆滤过是否能够降低死亡率和减少并发症尚存在争议，况且花费昂贵并具有侵入性。
因此Gupta等提出血浆置换的应用条件：（1）经过营养和药物治疗血脂仍然很顽固；（2）血浆三酰甘油浓度高于1 000mg/dL；（3）血清脂肪酶高于3倍正常值；（4）患者合并低钙血症；（5）乳酸酸中毒 ；（6）炎症恶化加重及器官功能衰竭。对于家族性高脂血症患者，多个报道采用了综合性治疗包括调整饮食脂肪配方、补充ω-3脂肪酸、肝素和胰岛素、贝特类药物以及血浆置换术。
AP患者根据病情严重程度不同主张早期给予肠内营养（enteral nutrition， EN）。对于APIP患者，初期的肠外营养（parenteral nutrition，PN）中不加脂肪乳，或者使用中链三酰甘油加ω-3脂肪酸的混合脂肪乳。待肠功能恢复后，尽早由PN过渡到EN。美国肠外肠内协会营养指南特别注意重症AP孕妇的营养状况，更早期的EN会减轻孕妇营养缺乏症状，促进疾病快速恢复，减少细菌易位和坏死组织感染风险，获得更好的预后。研究表明通过调整PN和EN营养配方，给予低脂、低热量、高蛋白配方也能获得较好血脂控制。
总之，APIP属临床罕发的重症疾病，目前尚无关于APIP的诊治指南或共识意见。对于APIP患者，要早期诊断，强调多学科协作，分辨病因，严格早期病情评估，做好产科管理和胎儿监护，谨慎把握终止妊娠的适应证和时机，以减少胎儿的丢失。另外需要大样本多中心的临床研究和动物研究来进一步提升APIP的诊治水平。
作者：唐敏 许建明 安徽医科大学第四附属医院消化肝病科
来源：中华胰腺病杂志. 2019. 19(5):386-391.
转自：胰腺病杂志
