中华中医药学会｜何首乌安全用药指南，科学规避肝损伤
何首乌为常用中药，在临床治疗和预防保健中使用广泛，但近年来屡见何首乌及部分相关制剂导致肝损伤报道，个别患者可发生严重不良结局，引起了国内外广泛关注。针对何首乌的肝损伤问题，近年来相关研究已取得重要进展。本指南旨在帮助医学、药学等专业人员以及公众，科学认识、评估和规避何首乌肝损伤风险，指导何首乌及相关制剂的合理使用，保障广大消费者的健康权益，同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。随着现代科技的发展及何首乌安全合理应用研究的不断深入，本指南将及时吸纳相关研究进展，不断补充修订和完善。
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范围
本指南适用于何首乌及相关制剂，首乌藤及相关制剂可参考使用。
本指南主要供医疗服务、药物研发、行政监管等机构及人员参考使用。
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规范性引用文件
下列文件对于本《指南》的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅此版本适用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本《指南》。
2015年版《中华人民共和国药典》
2018年国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》
2016年中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》
2017年中华中医药学会《中药品质评价方法指南》
2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》
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术语及定义
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI）指由药物本身和（或）其代谢产物等所导致的肝损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
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何首乌的基本情况
中药何首乌（Polygoni Multiflori Radix）为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb。何首乌的藤茎亦入药，名为首乌藤（或夜交藤）。
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何首乌不良反应与安全性评价
5.1 古代文献分析
古代医药文献收录何首乌的有42部，其中19部未提及何首乌毒性，有20部认为何首乌无毒，3部记载何首乌有毒性1-4。
5.2 不良反应
近20年来，有关何首乌及相关制剂导致肝损伤的不良反应在国内外屡有报道，包括服用生何首乌、制何首乌以及含何首乌或首乌藤的复方、中成药和保健食品等5-8。
国外对何首乌致肝损伤问题报道较早且较多。韩国、日本、新加坡、英国等均有何首乌致肝损伤病例的文献报道9-10。美国国家医学图书馆发布的LiverTox肝毒性药物数据库对何首乌进行了专题记录11。2006年英国、澳大利亚和加拿大药监部门先后发布了何首乌致肝损伤警告信息12。
在我国，国家药品不良反应监测中心收到的有关何首乌及部分相关制剂的不良反应报告例次位居中药类别前列，多数以肝损伤为主。国家食品药品监督管理部门对何首乌安全性问题亦给予高度重视，先后多次发出肝损伤不良反应风险通报、修订药品说明书和加强监管的通知：
2013年10月，通报了《关于修订养血生发胶囊等6个含何首乌中药口服制剂说明书的通知》，涉及首乌丸、首乌片、白蚀丸、首乌延寿片、首乌延寿颗粒和养血生发胶囊，并对其说明书进行了修订，增加了相关安全性信息13；
2014年7月，发布了《关于加强含何首乌保健食品监管有关规定的通知》，明确了保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5 g，制何首乌每日用量不得超过3.0 g，要求自2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”14；
2014年7月，发布了《关注口服何首乌肝损伤风险的通知》15；
2014年9月，发布了《关于含何首乌保健食品变更工作有关事宜的通知》，提出了含何首乌保健食品中申请降低何首乌用量、替换或去除何首乌的注册变更调整细则16；
2018年2月，通报了《关于修订精乌胶囊等4个品种药品说明书的公告》，提示精乌胶囊、百乐眠胶囊、七宝美髯丸、心元胶囊等含何首乌或首乌藤的4种制剂有肝损伤风险，同时对其说明书进行了修订，增加了安全用药警示17。
5.3 临床流行病学分析
根据国内外文献报道、不良反应报告和临床病例分析，可以发现：
（1）何首乌及相关制剂发生的不良反应主要表现在肝胆系统和胃肠道系统，症状可见乏力、恶心、呕吐、食欲不振、肝区不适、口干、口苦、皮肤瘙痒、尿黄、目黄、皮肤黄染、腹痛、腹泻、腹胀，另偶见皮疹、发热、眼部色素沉着等表现18。实验室检查可出现转氨酶和（或）胆红素升高等化验指标异常。
（2）何首乌及相关制剂所引起肝损伤患者的服用剂量和潜伏期的跨度较广。其中，服用剂量最少1~3 g/d，最多超过100 g/d；潜伏期最短1~3 d，最长超过半年，中位时间约为20 d。何首乌服用剂量和时间与肝损伤发生与否无明显依赖关系，提示何首乌肝损伤为特异质型，可能存在易感人群。
（3）女性占比稍高于男性，男女发生比例约为1∶1.16。何首乌及其制剂导致肝损伤的发病年龄跨度较大，最小8岁，最大87岁。男性以20~49岁居多，多发于治疗脱发、湿疹等病证；女性以40~59岁居多，多发于治疗白发、心悸等病证。
（4）何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例，多见于脂溢性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病，大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病，提示免疫紊乱可能是何首乌及相关制剂导致肝损伤的重要风险因素之一19。另外，何首乌及相关制剂致肝损伤在慢性肝病基础（尤其是酒精性肝病）人群中预后更差，更容易进展为慢性DILI，甚至死亡20。
（5）何首乌是单味中药导致肝损伤报道病例最多的品种之一，患者多为自我用药，使用方式多为打粉、代茶饮、泡酒、煲粥等，多数何首乌产品未经炮制或炮制程度不清楚。在何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例中，约20%存在服药剂量超过说明书或药典规定剂量，提示大剂量使用可能会增加何首乌肝损伤风险。
5.4 现代毒理学研究
常规毒理学研究表明，无论是生品还是炮制品，或是其不同提取部位，在实验动物最大耐受剂量范围内，均未见明显的肝脏毒性反应，提示机体在正常情况下使用何首乌是安全的21-22。
结合病证毒理学研究23发现，在免疫应激介导的易感动物模型上，何首乌能促进机体免疫过度活化，在相当于临床常用剂量的范围内即可诱发肝损伤。配伍茯苓、甘草等中药可降低其肝损伤风险24。
结合药物基因组学研究25，证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关，发现了何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35∶01，表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，但对绝大多数人群是安全的。
结合组分敲出/敲入筛选发现，何首乌特异质肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类成分的结构及含量有关。在免疫过度活化状态下，何首乌中顺式-二苯乙烯苷（cis-SG）和大黄素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）均可诱导肝损伤26，反式二苯乙烯苷（trans-SG）能协同增强其肝损伤作用27-29。炮制可降低生何首乌肝损伤作用30，提示加强何首乌质量安全性控制有助于降低其肝损伤发生的风险。
基于多方面的研究成果，有学者提出何首乌特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说（又称“柴-油-火星子”假说）：当机体免疫处于过度活化时，何首乌中的免疫增强物质（如trans-SG）能进一步促进机体免疫反应，使肝脏对何首乌中的肝损伤易感成分［如cis-SG和(或)EmG］的敏感性增强，出现免疫炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤31-33。
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何首乌肝损伤的临床表现与诊治
6.1 临床表现
总体来说，何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤与大部分药物性肝损伤比较，并无特异性的临床指标与病理表现。对何首乌相关肝损伤来说，临床分型以肝细胞损伤型多见（90%以上），而胆汁淤积型和混合型相对较少；病理分型以急性肝炎型和淤胆性肝炎型为主，慢性肝炎型较为少见；绝大多数患者损伤程度以中轻度为主，且预后良好（80%以上患者停药后可自愈或经治疗后可恢复），部分患者可能发展为慢性肝损伤，个别患者可发生肝衰竭，甚至死亡19-21, 34-36。
何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤患者临床表现个体差异较大，有的患者仅表现为无症状的肝脏生化指标异常；部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀等症状；胆汁淤积型患者可出现皮肤和巩膜黄染、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等；少数患者可出现肝外过敏症状。
在临床表现方面，单味何首乌与其复方制剂导致的药物性肝损伤类似，尚未发现有明显的差异。
6.2 临床诊断
由于缺乏特异性指标，药物性肝损伤诊断一直是国际肝病领域的难题之一，何首乌及相关制剂导致的肝损伤也不例外。目前针对疑似何首乌肝损伤，主要根据患者主诉和排他性诊断，排除其他肝病以及排除其他药物对中药肝损伤的诊断有重要意义37-39。
临床诊断可参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，采用我国学者原创的药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”，与其他肝病进行鉴别诊断，排除其他药物对诊断结果的影响，诊断结论分为“排除诊断”、“疑似诊断”、“临床诊断”、“确定诊断”。
对于新药临床试验和上市后再评价，可参照国家食品药品监督管理总局发布的《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，进一步厘定患者肝损伤与何首乌及相关制剂的因果关系，分为“排除”、“可疑”、“可能”、“很可能”、“确定”。
6.3 临床治疗
如发现疑似何首乌及相关制剂导致的肝损伤患者，可参照《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》进行必要的临床处置与治疗。主要措施有停药、药物治疗、人工肝支持治疗等。
轻度肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，大部分肝功能可自行恢复正常。
中度及以上肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，可给予保肝抗炎如水飞蓟素类制剂、甘草酸类制剂、双环醇等，抗氧化应激药物如谷胱甘肽、硫普罗宁等，胆红素升高者可给予促进胆汁排泌药物如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。
重度肝损伤或肝衰竭患者，除停药、保肝抗炎及对症治疗外，可考虑人工肝支持治疗，对于急性和（或）亚急性肝衰竭患者，应考虑行肝移植治疗。
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何首乌肝损伤的风险防控建议
何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤主要与机体因素有关，与剂量和疗程之间无明显的依赖关系，具有偶发性、隐匿性、个体差异大、难以预测等特点40，普通消费者难以科学准确地评估和规避何首乌安全性风险。本指南根据使用者的专业知识背景和消费需求，有针对性地制订了何首乌肝损伤安全性风险防控对策。
推荐意见1：
(1)加强对包括何首乌在内的中药安全用药知识的宣教，建议消费者应在医生和药师指导下购买和使用，不要自行购买和使用何首乌及其产品（包括首乌藤）。
(2)何首乌及相关制剂用于临床治疗时，应在医生指导下合理使用。根据何首乌肝损伤的免疫特异质属性及“三因致毒”机制假说，可从机体因素、药物使用、质量控制等3大方面避免或减少何首乌及相关制剂发生肝损伤风险。具有易感病证特征、特别是具有易感性生物标志物的患者，应考虑慎用或忌用何首乌。含有何首乌的保健食品同样也可能存在肝损伤安全性风险，建议谨慎使用。
(3)对于含何首乌的中药新药研发，建议研发者开展针对肝损伤的安全性风险评估。批准上市后，药品上市许可人应建立其全生命周期安全风险监测机制和风险管控措施。有关肝损伤风险信号的发现、评价、监管与最小化，可参照国家食品药品监督管理总局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》。
7.1 基于机体因素的风险防控建议
何首乌导致的肝损伤为免疫特异质型，主要与机体因素有关。在服用何首乌及相关制剂时，应从基础疾病、免疫状态、中医体质和遗传背景等方面19,25,41，必要时结合生物标志物42-47，如人类白细胞抗原HLA-B*35∶01等位基因，免疫细胞因子TNFα、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等，以及内源性代谢物Phenyllactic acid、Crotonoyl-CoA、Indole-5,6-quinone等，精准辨识何首乌特异质肝损伤的易感人群，实现安全用药。
推荐意见2：
(1)脂溢性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病，大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病，此类疾病患者应用何首乌可能增加肝损伤风险。针对但不限于上述疾病中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者，建议慎用何首乌。如确有必要，建议在医生辨证指导下，加用养阴清热或清热利湿类中药，以降低其肝损伤发生风险。
（2）针对但不限于上述疾病中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者，且携带人类白细胞抗原HLA-B*35:01易感基因和（或）伴随其他相关生物标志物异常表达者，建议避免使用何首乌。
7.2 基于药物使用的风险防控建议
针对不同疾病、患者个体特点，应当重视何首乌临床使用的适应证、禁忌证、剂量、疗程、给药途径等影响中药药源性肝损伤的因素。
推荐意见3：
（1）生何首乌、制何首乌在药性、功效和毒性方面有较大差异，一般来说生何首乌毒性大于制何首乌，避免生、制何首乌混淆使用。
（2）对于极少数的易感人群，何首乌使用剂量越大、疗程越长，肝损伤风险也越大。建议参照《中国药典》剂量规定范围使用，连续用药超过20 d时，应注意监测肝功能。
（3）重复用药导致何首乌剂量叠加，可能增加肝损伤风险。建议不要同时服用含有何首乌的不同制剂或中药汤剂。避免何首乌与其他可能导致肝损伤的药物联合使用。
7.3 基于药物质量的风险防控建议
何首乌致肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类的结构及含量有关，可从改进炮制技术工艺、提高质量控制水平等方面保证何首乌质量安全性，建立何首乌肝损伤主要易感物质cis-SG和EmG的控制方法和标准，降低何首乌肝损伤发生的风险48-51。可参照中华中医药学会《中药品质评价方法指南》，建立安全性导向的何首乌及相关制剂质量评控方法和标准。
推荐意见4：
（1）根据何首乌质量安全性要求，改进何首乌炮制技术工艺。如可采用高压清蒸工艺来降低EmG含量，提高产品质量安全性，EmG含量不得超过0.17%。
（2）含何首乌的相关液体制剂在制备、保存等环节中，应注意避光，避免转化生成易感物质cis-SG，提高产品质量安全性，cis-SG含量不得超过0.10%。
（3）严格控制农药残留、微生物、重金属外来有害物质污染，防止何首乌在贮运过程中发生霉变，避免黄曲霉毒素等真菌毒素污染。
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展望
近年来，包括何首乌肝损伤在内的中药安全性问题引起广泛关注，增加了人们对中药安全性问题的疑虑，但是从目前形势来看，中药安全性问题总体来说是可防可控的。面对中药安全性问题，无论是政府主管部门还是社会媒体，无论是专业人士还是普通消费者，都应有科学和清醒的认识，既不要夸大，但也不容轻视。同时我们应该大力开展中医药安全用药知识普及与宣传，科学理性地认识中药安全性问题，不断提高中医临床医生和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识。
通过本指南的制订实施，希望为医学、药学等专业人员以及公众科学认知何首乌肝损伤的客观性、何首乌及相关制剂安全用药提供指导和建议，同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。
指南起草单位
中华中医药学会中成药分会、中华中医药学会肝胆病分会、中国药学会临床中药学专业委员会、中国药理学会药源性疾病学专业委员会肝病分委会、中国毒理学会临床毒理专业委员会、中国人民解放军总医院第五医学中心、中南大学临床药理研究所
指南主要起草人
肖小河、王伽伯、宋海波、欧阳冬生、邹正升、王睿林、何婷婷、景婧、郭玉明、柏兆方、牛明、李建宇、李丰衣、朱云、马致洁、李春雨、唐进法、李朋彦、张乐、李超鹏、涂灿
引证本文：中华中医药学会中成药分会, 中华中医药学会肝胆病分会, 中国药学会临床中药学专业委员会, 等. 何首乌安全用药指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2687-2693.
作者：肖小河、王伽伯、宋海波，等 中华中医药学会中成药分会, 中华中医药学会肝胆病分会, 中国药学会临床中药学专业委员会
来源：临床肝胆病杂志
