大连炎症性肠病进展快、易复发?罪魁祸首可能

2022-05-28 03:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

炎症性肠病进展快、易复发?罪魁祸首可能是大家都讨厌的它!


炎症性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),其是慢性复发性炎症,且出现频繁的肠道和肠外并发症。目前,IBD的确切致病机制尚未完全阐明。IBD患者群体肥胖的患病率逐年上升,脂肪组织在肠道炎症中的潜在作用也引起广泛关注。研究表明,脂肪组织可以影响疾病进展、预后和治疗效果。因此,我们来看一下脂肪组织在IBD发病机制中的作用,以及脂肪组织的某些特征与IBD治疗干预的有效性和安全性之间关系。


1. 脂肪组织与IBD发病机制


脂肪组织在解剖学中分为皮下(SAT)和内部脂肪组织,其包括内脏(胸内和腹内)和非内脏(肌内和肌肉周围)脂肪组织(图1)。当前关于脂肪组织在IBD中作用的数据大部分涉及SAT和腹内内脏脂肪组织(VAT)。只有少数研究探讨了肠系膜脂肪组织(MAT)的作用。


图1 根据在健康和肥胖人群中的解剖位置和内脏脂肪的分布来分类脂肪组织


1.1 IBD和肥胖-BMI的不足之处


肥胖和IBD之间的相互作用存在许多合理的生物学机制。脂肪组织是促炎细胞因子的重要来源,包括TNFα、IL-6和IL-8,这些都与肥胖相关的沉闷性炎症(‘smoldering’ inflammation)有关。然而,体重指数(BMI)与IBD严重程度之间没有明确的关联。这可能与BMI作为肥胖指标的显著局限性有关,因为它无法区分皮下和内脏脂肪组织。此外,定义肥胖的BMI临界值尚未在IBD患者中获得验证。比较不同脂肪组织,似乎MAT或VAT对IBD的影响更大。


1.2 IBD中的肠系膜脂肪组织:

1.2 独特的环境和双刃剑


根据前面的描述可以看出,内脏脂肪,而不是皮下脂肪,在CD发病中发挥重要作用。这种炎性肠系膜脂肪肥大的现象,即“爬行脂肪”,是在1932年由Burril Crohn第一次描述的。它指的是白色脂肪组织从肠系膜向肠道的扩张,导致肠道的部分覆盖上脂肪和肠-肠系膜角的丧失。肠系膜“爬行脂肪”的范围直接与透壁病变的程度相匹配,CD中肠系膜“爬行脂肪”的发展被认定是由脂肪细胞增生而不是肥大引起的,与健康人群相比,CD患者肠系膜中脂肪细胞数量增加约4倍。除脂肪细胞(或前脂肪细胞)外,IBD中的MAT还由巨噬细胞、成纤维细胞、细胞外基质和丰富的血管组成。


MAT在IBD中发挥的功能尚不完全清楚。研究认为,MAT在发炎肠道周围形成一个活动性的免疫区。胃肠道上皮细胞屏障对于维持共生微生物群与宿主免疫系统之间的平衡至关重要。由于上皮细胞的完整性受损,CD中的透壁性炎症使细菌能够转移到肠系膜中。前脂肪细胞和脂肪细胞都表达功能模式识别受体,如Toll样受体和核苷酸寡聚化结构域受体(NODs),它们通过释放促炎因子来抵抗细菌(图2)。NOD-1和NOD-2受体已被确定为CD易感基因。


图2 肠系膜脂肪细胞参与IBD肠炎症反应的潜在机制


但也有一些数据表明MAT在IBD中具有保护作用,而不是损伤。通过促进局部炎症反应,活化的脂肪组织可参与局部宿主防御、限制全身炎症反应并降低穿孔风险。研究发现,瘦蛋白诱导前脂肪细胞和脂肪细胞表达TLR,但表达上调只是在局部而并非全身。同时,与健康的非肥胖对照组相比,CD患者和非CD肥胖患者,其VAT中促炎基因(如STAT1、STAT4、ICAM2、IL-8、CCL2、VCAM1)的表达显著增加。而CD患者中VAT表达的抗炎基因比例又高于单纯性肥胖。这些观察结果肯定了“爬行脂肪”作为IBD炎症靶标和调节因子的双重作用。


1.3 肠系膜脂肪组织:IBD表型之间的差异


IBD一般分为UC和CD,其他亚型根据蒙特利尔分型进行分类。但是多达15%的患者,其疾病特征重叠且不能被准确分类。同时,最近的基因组关联研究显示,回肠和结肠CD之间存在显著差异。因此,有可能肠系膜肥胖的作用和意义因IBD表型而异。Kredel等评估了回肠CD、结肠CD和UC的肠道黏膜和MAT,发现相比于结肠CD和UC,“爬行脂肪”大部分存在于回肠CD标本中,且这些标本中的“爬行脂肪”含有更多的纤维组织和T细胞。关于肠道微生物与MAT相互作用的研究进一步强化了这一观点。Kiernan等使用下一代测序,分析了接受肠切除的IBD患者肠系膜淋巴结中的微生物群,发现CD和UC患者之间存在显著差异,CD中Proteobacteria(变形菌门)存在过度表达,且厚壁菌门与拟杆菌门的比例在CD中降低,却在UC中升高。而令人奇怪的是,患者的微生物谱在个体中保持一致,并不随取样位置和(或)局部炎症的存在而改变。


有研究比较了UC和CD患者中网膜和肠系膜脂肪中脂肪细胞形态、基因表达谱和细菌的存在差别,发现来自UC的组织发炎较少,且细菌含量低于CD组织。总之,研究表明,“爬行脂肪”有助于回肠CD的形成,而不是结肠疾病。这些结果也解释了CD回肠上皮细胞屏障功能受到损害的原因。受损的屏障功能使得肠道细菌转移至肠系膜淋巴结和脂肪组织,导致淋巴结反应性肥大和脂肪细胞扩增。当细菌移位之后,似乎紧跟着有第二次刺激,以触发回肠中的完全炎症反应(图3)。


图3 (A)不同形式IBD病变的位置;

(B)假设回肠和结肠损伤IBD中肠系膜脂肪组织参与的差异


1.4 脂肪细胞因子


脂肪细胞因子是脂肪细胞衍生的介质,具有内分泌、旁分泌和自分泌活性。迄今为止已鉴定出50多种脂肪细胞因子,其中有几种与IBD有关,包括瘦蛋白、脂联素、抵抗素、内脂素、趋化素、胃饥饿素等。总之,越来越多的实验和临床数据显示,脂肪组织,特别是VAT,参与IBD进程,其通过参与对胃肠道微生物的免疫应答,以及分泌许多关键的炎症调节活性因子来实现。因此,脂肪组织可能会影响疾病进程和治疗效果。


2. 脂肪组织对IBD临床病程和治疗效果的影响


2.1 脂肪组织和IBD的临床病程


VAT可以显著调节IBD的炎症过程,那么,通过对MAT/VAT体积或MAT衍生的介质的检测是否可以反映IBD的疾病活动度?Sheehan等是最早证明肠内脂肪包裹与溃疡和狭窄形成、壁厚增加和CD透壁炎症相关的研究之一。自此以后,多项研究证实这种现象与CD活性相关。Erhayiem等证明肠系膜脂肪指数(MFI)为0.29,鉴定为复杂CD的敏感性和特异性分别为93%和81%。当存在瘘管和狭窄时,内脏脂肪的积聚更高。对482名CD患者的分析显示,内脏脂肪的体积与发生穿透性疾病的风险相关。在儿科患者中也有相同的趋势。Uko等的研究证明,当患儿的VAT体积更大,其发生瘘管和纤维狭窄性疾病的风险更高。同时,患儿住院的频率和疾病活动度也更高,需要更早的手术治疗。


同时,内脏肥胖也是接受肠切除术的CD患者术后复发的独立预测因素。当患者的内脏脂肪表面积> 130 cm2(在L3水平的横断面CT图像),则需要时间更长、范围更大的手术治疗,且发生失血过多和术后肠梗阻的风险增加。在该类人群中,整体术后并发症的优势比为2.69(95%置信区间1.09~6.62)。多数研究表明,VAT增大伴随的高代谢活动可以促进胃肠道的慢性炎症发生。


2.2 脂肪组织和IBD治疗


硫唑嘌呤是中重度IBD的一线用药,其标准给药方案基于患者的体重,而药物代谢产物的测量通常是在患者对药物治疗无反应时进行。Holt等的研究发现,作为硫唑嘌呤的代谢产物,6-硫代鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)的治疗水平与皮下或内脏脂肪之间没有关系,这表明脂肪的分布对巯嘌呤治疗几乎没有影响。


相反,肥胖和生物制剂达到最佳疗效之间有相关性。研究发现,BMI增加1 kg / m2,分别使治疗失败和手术/住院风险增加4%和8%。然而,来自四项大型临床随机试验的汇总数据显示,肥胖的IBD患者对英夫利西单抗的反应并没有更差。但是,该研究没有区分皮下和内脏脂肪组织,而单凭BMI值无法说明问题。一项接受英夫利西单抗诱导治疗97例CD患者的研究显示,更低的内脏脂肪,而不是皮下脂肪,是黏膜愈合的独立相关因素。该研究表明,生物制剂的疗效可能受体脂分布的调节。作者团队研究发现,减少肠道的包裹,可改善生物制剂以及临床效应。


目前,在IBD中没有专门针对内脏或肠系膜脂肪的治疗策略。近年来发现,PPAR-γ与肠系膜脂肪组织中的脂肪细胞增生有关,其在CD患者的MAT中表达上调,而在SAT或健康对照者中无上调。但是,通过药物阻断CD患者中的PPAR-γ信号通路目前看来是行不通的,因为PPAR-γ对于维持上皮细胞表达β-防御素DEFB1是必需的。


与CD不同,UC中的PPAR-γ信号转导途径受到了损伤,并且与内镜疾病严重程度呈负相关。在实验性结肠炎中给予PPAR-γ激动剂治疗,能使细胞组织的完整度得到显著提升。临床研究表明,使用PPAR-γ激动剂罗格列酮可显著降低UC疾病活动度。但是,由于其心血管安全性问题,常规使用可能会有困难。美沙拉嗪(5-ASA)是轻中度UC的一线治疗药物,可作为PPAR-γ的配体,目前的研究集中于开发对于PPAR-γ有更强亲和力的5-ASA类似物。一种新型PPAR-γ调节剂GED-0507-34 Levo,在改善结肠炎和肠纤维化方面效果良好,但因为在招募中出现问题,其第二阶段SEGMENT试验已被提前终止。


3. 总结


综上所述,可以看到内脏脂肪不仅不是一个无辜的旁观者,而且在IBD发病过程中发挥重要作用,并决定疾病的严重程度和治疗效果。它通过改变局部细胞因子和激素环境,发挥促炎和免疫调节活性。遗憾的是,目前关于IBD内脏肥胖介导这些效应的确切机制仍然不清楚,推测主要原因是VAT,但是将SAT和VAT的重叠功能分离开来进行研究却非常困难。因此,如果想将内脏和肠系膜脂肪作为IBD治疗靶点,则需要进一步的研究。


参考文献:Eder P, Adler M, Dobrowolska A,et,al. The Role of Adipose Tissue in the Pathogenesis and Therapeutic Outcomes of Inflammatory Bowel Disease. Cells. 2019;8(6)


投稿邮箱:DDP@high-med.com


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