大连并不是所有的幽门螺杆菌都会引发胃癌？

胃癌的主要病因有：宿主基因的易感性、幽门螺杆菌（Hp）感染以及吸烟等不良的生活习惯。基于的Hp流行病学研究表明，Hp感染是胃癌发生的重要危险因素，在感染Hp的人群中癌变风险可高达75％。Hp毒力因子的基因型和宿主基因的多态性或许会决定Hp感染的临床表现严重程度，因此有研究者认为对菌株和宿主基因型的联合分析比评估个体胃癌风险更重要。虽然目前已有足够的证据证明Hp可能会通过增加内生亚硝化这一环境因素，来导致胃上皮细胞DNA损害，并增加肠化生和萎缩性胃炎的发病几率，从而提高胃癌的发生率，但仍需要对宿主与Hp间的相互作用进行更深入的研究。本文将主要对Hp中与胃十二指肠疾病特别是胃癌相关的毒力因子如CagA、VacA、BabA、OiPA等及其作用机制进行简要综述，并了解Hp与宿主之间的生物作用。

Hp的cagPAI编码蛋白质可以组成Cag-T4SS系统，介导生物大分子从微生物细胞内进入宿主的细胞质内。该系统是一种类似于注射器的纤毛状结构，可向宿主细胞内注射其他毒力因子如CagA等。Hp的基因组中存在一个被称为cagPAI的大小为40kb的致病性基因编码片段，与Hp的T4SS系统同源。Hp的cagPAI可导致胃上皮细胞释放IL-8，这与Hp的致病机制相关，因此被命名为cag致病岛。cag致病岛与胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生都有明确的关系。Cag-T4SS具体是如何调节炎症反应目前还未知，但是Cag-T4SS的关键因子已被证明为CagA，它作为cagPAI的目标蛋白主要参与Hp对宿主细胞的毒性作用。

CagA是目前研究最广泛的Hp毒力因子之一。CagA在进入宿主细胞后通过位于CagA的3’末端的EPIYA氨基酸序列，被Src家族激酶酪氨酸磷酸化。在这一过程中至少包含了20种已知的CagA细胞外结合配体，其中包括在酪氨酸磷酸化途径中可结合到CagA上的10多种宿主细胞蛋白。

Hp的CagA蛋白是通过cagPAI编码的TASS系统进入宿主的胃黏膜细胞内的。CagA的进入机制尚不完全清楚，但已明确的是Hp的Cag-T4SS系统与宿主整合素在此过程中的作用十分重要。整合素在宿主CagA的移位中起辅助作用，它是正常哺乳动物细胞发挥正常功能的主要受体，同样也可能会参与介导慢性炎症和癌症的发生。

CagA的磷酸化可通过EPIYA氨基酸序列激活多种信号通道。EPIYA氨基酸序列的多态性影响了CagA活性的大小和其发挥作用的持续时间，这或许决定了CagA在胃癌发展中的潜在毒力。基于EPIYA氨基酸序列的多态性，Hp的CagA被分为两种类型：东亚型和西方型。Hp的东亚型cagPAI被认为比西方型更具有毒性。

Hp的基因组中存在高度的基因多态性，高频率的基因组内置换和基因组间重组可能是其基因多样的部分原因。外源性基因簇可以通过基因内部重组来获得，作为潜在的外源DNA，来自不同菌株和种类的cagPAI的基因重组帮助促进了新特性的产生，这会影响胃的癌变。研究已经证明cagPAI的基因多态性会改变Hp菌株潜在的致病作用。拥有功能完整cagPAI的Hp菌株常可引起宿主严重的炎症反应，且与胃癌的发生有着更加紧密的联系。在 Hp中，拥有完整cagPAI往往与更严重的疾病转归相关，即使是存在局部缺失的cagPAI也足以使机体产生明显的病变。因此CagAEPIYA氨基酸序列重复多态性、cagPAI完整性、cagPAI基因的多态性在胃癌的发展中都会起重要作用。

VacA是仅次于CagA的被研究最为广泛的Hp毒力因子。VacA最先被发现是因为它可以使上皮细胞在培养过程中形成空泡。近期有研究表明，VacA还在宿主细胞中发挥其他作用，包括膜通道的形成、细胞的凋亡以及胃癌的发生。几乎在所有的Hp菌株中，都发现了VacA基因的存在， 其基因突变主要存在于信号区域（s1a、s1b、s1c和s2）、中部区域（m1和m2）以及媒介区域（i1和i2）中。Hp VacA蛋白的细胞毒活性和其他生物学功能都依赖于它自身的基因型。研究表明，大部分的VacA蛋白是s1/m1型，其次是s1/m2、s2/m1以及s2/m2型。相比于携带有s2或m2型VacA蛋白的Hp菌株的感染，s1或m1型菌株的感染则更容易发展为消化性溃疡和胃癌。有相关研究表明，分离自东亚国家CagA阳性的Hp菌株，其VacA蛋白主要为s1型，而CagA阴性的菌株则以s2/m2为主。另一项研究表明，分离自北亚（日本、韩国）的Hp以m1型菌株更常见，并且为胃癌患者中高发菌株。m2型则在南亚（泰 国、越南）有更多的流行，且极少在胃癌中被发现。与s和ｍ型vacA相比，i型则被认为与胃癌的高发风险联系更紧密。因此有学者认为，虽然vacA基因及其编码产物在胃癌中的致病机制中尚不明确，但ｓ或ｍ型VacA与胃癌间存在明显的关系。

尽管大部分的Hp寄居在胃黏膜表面，但仍有大约20%的Hp可结合到胃上皮细胞上。在此过程中，OMPs可以作为黏附素，与宿主细胞上特定受体结合。

BabA属于高度保守的OMPs家族，并且它是可以结合胃上皮细胞血型抗原的一种黏附素，babA有两个等位基因，即babA1和babA2，通常只有后者可以表达。拥有BabA的Hp菌株与胃癌风险的高发有明确关系，研究表明，携带babA2的Hp菌株在胃癌患者中的检出率明显高于十二指肠溃疡患者及非溃疡性消化不良患者，但BabA的生物学机制仍需进一步研究。Hp的OiPA是另一个重要的OMPs，已被证实可以调节Hp黏附到胃上皮细胞上导致β连环蛋白的活化。同时，OiPA也与宿主细胞IL-8的分泌有关。OiPA有两种功能状态——功能型和非功能型。携带功能型OiPA的菌株相较于携带非功能型OiPA的菌株更能紧密地黏附在胃黏膜上，从而增加胃炎、消化性溃疡乃至胃癌的患病几率。

在过去的20年中，有许多关于Hp毒力因子在胃癌进展中的生物学机制的实验。实验数据证明东亚型CagPAI比西方型CagPAI毒力更强，这可能是因为CagA EPIYA氨基酸序列的多样性、CagPAI完整性和CagPAI基因多样性造成的。VacA单一区域的类型和中间区域或许是潜在的生物标志物，可以用来解释东亚国家胃癌发生的地区差异。此外OMPs，比如BabA和OiPA，都在Hp和上皮细胞间的相互作用中起重要作用，这其中包括慢性炎症和损伤。

目前，Hp的毒力因子、宿主和环境因子之间复杂的相互作用被认为是引起了胃癌发生的关键因素。因此，Hp毒力因子和宿主—细菌间相互作用结合的研究会使胃癌发生的生物学机制更加清晰。Hp可塑区中新毒力因子的不断发现使得宿主——微生物相互作用的研究刚刚开始，这或许会成为将来Hp致病机制研究中最吸引人的热点之一。

来源：张剑，黄忠义，邵淑丽，等. 幽门螺杆菌毒力因子进展研究. 中国微生态学杂志. 2018.30(4): 474-478.