大连偶发无功能胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进展

据美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库显示：近40年来，胰腺神经内分泌肿瘤发病率已逐渐上升至0.48/10万人。随着高分辨率影像学检查的普及，偶发无功能胰腺神经内分泌肿瘤(non-functioning pancreatic neuroendocrine tumor，NF-pNET)发病率也呈指数上升。尽管手术切除是目前根治NF-pNET的唯一方法，但手术创伤大、术后并发症多且严重。因此，是否应积极对NF-pNET患者行外科治疗仍存在争议，尤其是对无症状、肿瘤直径较小的NF-pNET。此外，针对不可切除局部进展或远处转移NF-pNET，目前暂无明确的最佳辅助治疗方案，亟需开展相关临床研究。笔者结合自身临床经验，总结偶发NF-pNET综合治疗进展，探讨不同治疗方式适用范围及其对患者预后的影响。

随访监测

肿瘤直径是评估NF-pNET患者预后的重要指标。多项研究结果表明：肿瘤直径≤2.0 cm的NF-pNET恶性程度低、淋巴结转移少、复发风险低，可行随访监测。笔者单位的回顾性研究结果显示：肿瘤直径≤2.0 cm的NF-pNET约占手术患者总数的36.5%，肿瘤直径与淋巴结转移、周围血管侵犯和肝转移呈正相关。一项177例NF-pNET患者的回顾性研究结果显示：肿瘤直径≤2.0 cm组良性比例显著高于2.0 cm<肿瘤直径≤4.0 cm组和肿瘤直径>4.0 cm组，且肿瘤直径≤2.0 cm组患者Ki-67指数更低、无一例患者死亡。也有研究者认为：将1.7 cm作为评估NF-pNET恶性程度的肿瘤直径临界值更准确，肿瘤直径≤1.7 cm的患者可予随访监测。目前相关指南均以肿瘤直径作为选择治疗方式的主要依据。2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、2017年欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)指南及《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)》均推荐：对肿瘤直径>2.0 cm的NF-pNET患者行手术切除，而非随访监测；但各指南对肿瘤直径≤2.0 cm的NF-pNET患者是否应予随访监测仍有不同意见。2018年NCCN指南提出：对肿瘤直径<1.0 cm、偶发、低级别NF-pNET可予随访监测；肿瘤直径为1.0～2.0 cm的NF-pNET则应行手术切除并清扫局部淋巴结。2017年ENETS指南推荐：对肿瘤直径<2.0 cm的特定NF-pNET患者(合并MEN-1型、高龄、存在严重合并症)可予随访监测。《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)》则指出：对肿瘤直径≤2.0 cm、偶发的NF-pNET，应权衡利弊后慎重做出治疗选择。与此相反，Gratian等纳入美国国家癌症数据库(NCDB)中1854例直径≤2.0 cm的NF-pNET患者，其中29%的患者出现区域淋巴结转移，10%的患者出现远处转移；该研究结果提示：肿瘤直径≤2.0 cm的NF-pNET仍有较高恶变风险，不宜行随访监测。目前相关研究均为回顾性，证据级别不高，研究结果也不尽相同，尚需高质量临床研究进一步明确NF-pNET的随访监测指征。

肿瘤部位和病理学分级也是影响治疗方式选择的重要因素。2017年ENETS指南提出：即使肿瘤直径<2.0 cm，若主胰管受累或胰管扩张，也应考虑行手术切除。此外，通过病理学活组织检查确定肿瘤病理学分级也是决定治疗方式的重要步骤。根据2010年WHO分级标准，胰腺神经内分泌肿瘤可按照核分裂象数和Ki-67指数分为3级：(1)G1级(低级别)，核分裂象数<2个/10高倍视野，Ki-67指数≤2%；(2)G2级(中级别)，核分裂象数为2～20个/10高倍视野，Ki-67指数为3%～20%；(3)G3级(高级别)，即胰腺神经内分泌癌，核分裂象数>20个/10高倍视野，Ki-67指数>20%。对病理学活组织检查结果提示为肿瘤直径<2.0 cm的低级别(G1级)NF-pNET可予随访监测，而对中、高级别(G2、G3级)NF-pNET应考虑行手术切除或药物干预。

此外，患者自身情况也是治疗方式选择中不可忽视的因素。由于胰腺手术风险大、术后并发症多，2017年ENETS指南提出：对高龄、存在严重合并症的NF-pNET患者可予随访监测；但因缺少长期随访数据，无法确定随访监测远期安全性，对年轻NF-pNET患者应考虑行手术切除。

目前对于NF-pNET患者的随访监测尚无标准方案，各研究及指南意见不尽相同。Bar-Moshe等认为：对无症状、肿瘤直径<2.0 cm、G1级NF-pNET患者，可于前2年中每6个月行一次影像学检查(CT、MRI或EUS检查)，2年后每年复查一次，并监测血清嗜铬粒蛋白及胰多肽水平；若发现肿瘤体积增大或相关标志物水平变化，应考虑行手术切除或药物治疗。2017年ENETS指南推荐的NF-pNET患者随访监测方案为：每6～12个月行一次影像学检查，若肿瘤无明显变化，可继续观察；若肿瘤直径增加值>0.5 cm或肿瘤直径>2.0 cm，则行手术切除。《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)》推荐意见则更谨慎：对未行手术切除的NF-pNET低危患者，第1年应每3个月随访1次，之后3年内每半年随访1次，此后每年随访1次。尽管积极地随访监测可尽早发现病情进展，但较高的检查频率和费用也会给患者带来心理和经济负担。因此，随访监测方案的制订应综合考虑患者病情及经济条件等各方面因素。

手术治疗

偶发NF-pNET手术方式的选择需综合考虑肿瘤直径、肿瘤部位及是否发生远处转移等因素。对肿瘤直径>2.0 cm的NF-pNET，手术治疗应完整切除肿瘤、达到切缘阴性，并清扫局部淋巴结。但关于淋巴结清扫数目尚无明确标准。2017年ENETS指南建议：NF-pNET手术中，淋巴结清扫数目应≥12枚。NF-pNET位于胰头部，胰十二指肠切除术是标准手术方式；位于胰体部，可行胰腺节段切除术；位于胰尾部，可行胰体尾切除术，且在条件允许情况下(非恶性肿瘤、肿瘤与脾血管粘连不重等)，应尽量保留脾脏。对肿瘤直径<2.0 cm的NF-pNET，若肿瘤距主胰管≥3 mm，笔者单位常在完整保留主胰管前提下行肿瘤剜除术或胰腺局部切除术，而不必行淋巴结清扫术。

随着腹腔镜技术的进步，微创手术已成为治疗胰腺肿瘤的重要方式。对NF-pNET患者，若无腹上区手术史，笔者单位首选腹腔镜手术，主要方式包括：腹腔镜肿瘤剜除术、腹腔镜胰体尾切除术及腹腔镜胰十二指肠切除术。在肿瘤与主胰管距离足够前提下，直径<2.0 cm的NF-pNET首选腹腔镜肿瘤剜除术。已有研究结果显示：对NF-pNET患者，行腹腔镜和开腹肿瘤剜除术后并发症发生率比较，差异无统计学意义，且前者手术时间和术后住院时间明显缩短。由于胰体尾切除术不涉及消化道重建，因此，其腹腔镜手术优势明显。已有回顾性研究结果显示：对NF-pNET患者，与开腹手术比较，腹腔镜胰体尾切除术保留脾脏成功率高、手术时间短、术中出血量少、术后住院时间短；且二者术后胰瘘发生率比较，差异无统计学意义。腹腔镜胰十二指肠切除术难度大、学习曲线长，临床实际应用中受诸多限制，通常仅在较大胰腺中心开展。已有研究结果显示：对NF-pNET患者，腹腔镜胰十二指肠切除术R0切除率、术后并发症发生率及病死率与开腹手术相当，但手术时间更长。目前关于腹腔镜胰十二指肠切除术是否应作为胰头部NF-pNET的标准手术方式仍存在争议。尽管上述回顾性研究结果表明：对NF-pNET患者行腹腔镜和开腹手术后肿瘤远期复发率相当，但多数研究存在病例选择偏倚，即行腹腔镜手术患者多为肿瘤直径较小、病理学分级较低。目前尚缺乏前瞻性研究比较NF-pNET患者行腹腔镜和开腹手术的安全性及远期生存疗效，也无明确微创手术指征，亟待高质量临床研究结果进一步明确。

与胰腺恶性肿瘤患者比较，偶发NF-pNET患者手术风险及术后并发症发生率更高。根据国际胰腺外科研究小组(ISGPS)胰瘘风险评分标准，NF-pNET患者胰腺质地较软、胰管直径多不增粗，因此其比胰腺癌患者术后更易发生胰瘘。已有研究结果显示：胰腺神经内分泌肿瘤剜除术后胰瘘发生率可达45%，是引起其他术后并发症的主要原因。因此，对NF-pNET患者选择治疗方案时应充分考虑手术并发症风险。

NF-pNET患者多无明显症状，确诊时部分患者已发生肝转移。已有研究结果显示：偶发NF-pNET患者肝转移发生率可达25.0%。笔者单位偶发NF-pNET患者肝转移发生率为15.4%。需注意的是，NF-pNET患者发生肝外转移常提示预后不良。Watzka等回顾性分析204例神经内分泌肿瘤肝转移患者资料，其中获得R0切除患者术后10年生存率可达90.4%；R1切除和R2切除患者术后10年生存率分别为53.4%和51.4%；而无法手术患者10年生存率仅为19.4%。因此，手术切除在NF-pNET肝转移患者治疗中十分重要。据现有指南推荐：对G1～G2级、无肝外转移灶、预计可获得R0或R1切除、剩余肝脏体积与标准肝脏体积百分比≥30%、无类癌心脏病的NF-pNET肝转移患者可考虑行手术切除；但对转移灶弥漫分布于肝脏两叶及G3级胰腺神经内分泌癌，则不推荐行手术切除肝转移灶。

辅助治疗

生物治疗主要采用生长抑素类似物，如奥曲肽等，对NF-pNET患者，只要生长抑素受体显像阳性均可考虑使用。尽管目前暂无临床研究证据直接支持生长抑素类似物对NF-pNET的抗肿瘤作用，但已有研究结果证实其可延缓胃肠神经内分泌肿瘤进展。生长抑素类似物一般应用于G1～G2级NF-pNET，对生长抑素受体显像阳性的G3级NF-pNET患者也可应用，但不常规推荐。

目前NF-pNET常用靶向治疗药物包括依维莫司和舒尼替尼，前者是口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，后者为多靶点酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅲ期临床试验纳入410例晚期pNET患者，其中76%为NF-pNET，其结果显示：依维莫司可显著改善晚期pNET患者预后，依维莫司组与对照组患者中位无进展生存时间分别为11.0个月和4.6个月。在舒尼替尼治疗晚期NF-pNET患者的临床试验中也有相似结论，舒尼替尼组患者中位无进展生存时间显著长于对照组。

尽管目前可用于NF-pNET全身化疗的药物较多，但关于最佳药物的选择仍存在争议。其中以链脲霉素或替莫唑胺为主的化疗方案临床效果较好。既往研究结果已证实：链脲霉素联合5-氟尿嘧啶和(或)表阿霉素可使晚期G1～G2级NF-pNET患者获益，治疗反应率为39%～60%。替莫唑胺可单独使用或与其他药物联用，其联合卡培他滨可获得61%～70%的治疗反应率。此外，替莫唑胺联合贝伐珠单克隆抗体的Ⅱ期临床试验结果也显示出其较好的安全性和治疗反应率。

肽受体放射性核素治疗采用放射性核素标记的生长抑素类似物，适用于生长抑素受体显像阳性患者。目前常用放射性核素为90Y和177Lu，对NF-pNET患者疗效较好。一项回顾性研究纳入112例NF-pNET患者，接受177Lu-奥曲肽治疗患者中，4%获得完全缓解，48%获得部分缓解，中位无进展生存时间和中位总体生存时间分别达30个月和69个月。然而，关于肽受体放射性核素治疗晚期NF-pNET的效果尚缺乏大规模前瞻性研究证实。因此，笔者建议：肽受体放射性核素治疗应用于生长抑素类似物、靶向及化疗药物治疗后。

结语

来源：消化科空间