名不符实的轻微型肝性脑病——你的认识到位了吗？
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肝性脑病（HE）是指由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征[1]，可分为轻微型肝性脑病（MHE）和1~4级不同阶段。其中，MHE是HE最早、最轻微的一个阶段[2]，也是认识最不充分、漏诊最多的一个阶段。你对MHE的认识是否到位，是否掌握了MHE的管理策略，有没有被它的名字（轻微）所迷惑？？希望本文能为大家提供一些帮助。
定义
根据我国2018版《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[1]（表1），MHE的定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常。MHE是HE发病过程中非常隐匿的一个阶段。
临床中还会遇到另外一个术语为隐匿性肝性脑病（convert hepatic encephalopathy，CHE），包含MHE及肝性脑病West Haven分级标准中的0、1级患者[3]。HE 2~4级又可称为显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）。
表1 肝性脑病分级及症状、体征
神经精神学症状 | ||
无HE | 正常 | 神经系统体征正常，神经心理测试正常 |
MHE | 潜在HE，没有能察觉的人格或行为变化 | 神经系统体征正常，但神经心理测试异常 |
HE1级 | 存在琐碎轻微临床征象，如轻微认知障碍，注意力减弱，睡眠障碍（失眠，睡眠倒错），欣快或抑郁 | 扑翼样震颤可引出，神经心理测试异常 |
HE2级 | 明显的行为和性格变化；嗜睡或冷漠，轻微的定向力异常（时间，定向），计算能力下降，运动障碍，言语不清 | 扑翼样震颤易引出，不需要神经心理测试 |
HE3级 | 明显定向力障碍（时间，空间定向），行为异常，半昏迷到昏迷，有应答 | 扑翼样震颤通常无法引出，踝阵孪，肌张力增高，腱反射亢进，不需要做神经心理测试 |
HE4级 | 昏迷（对言语和外界刺激无反应） | 肌张力增高或中枢神经系统阳性体征，不需要做神经心理测试 |
流行率和危险因素
由于发病隐匿以及检测方法和定义不一，MHE的确切发病率尚不清楚，但明白无误的是，其在肝硬化人群中的发病率可能高得超出你的想象。
据估计，慢性肝硬化患者中MHE的患病率可高达80%[4]。我国一项调查研究报告，多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，其在整个肝硬化病程中发生率为30%～84%[5]。对全国13个省市共16家教学医院的调查发现，住院肝硬化患者中CHE的发病率为39.9％[6]。
要注意的是，MHE并非肝硬化患者专利，非肝硬化肝病如门静脉栓塞、门体分流等也会出现MHE[7]。
发生MHE的危险因素包括：肝脏损伤程度、食管静脉曲张出血、门体分流术、患者年龄、既往有过临床显著的HE发作等[8]。还有研究发现，MELD＞15.5，CFF＜39 Hz和血氨＞84.5μmol/L可预测MHE的发生[9]。
MHE的危害
MHE以“轻微”为名，没有明显症状，不致死，无需住院治疗，可能很多人就被蒙蔽，以为MHE“纯良无害”了呢。情况恰恰相反。有学者对发表的大样本验证研究进行了回顾，发现几乎所有的研究都得出了MHE/CHE降低生活质量，增加OHE和死亡风险的结论[10]。此外，MHE增加患者住院率，降低操作复杂机械的能力、降低驾驶能力、增加交通意外的风险，增加摔倒风险、影响患者的睡眠质量，给患者和医疗卫生系统都带来沉重的经济和社会负担（图1）。
图1 MHE的危害
? MHE患者预后不佳：增加OHE风险、再住院率及死亡率
早在1999年，Amodio等[11]就发现，肝硬化患者的神经心理测试结果与生存时间有关，认知功能有着重要的预后价值。
Dhiman等[12]发现，MHE患者的死亡率高于无MHE的患者（39.1% vs. 22.9%）。HE心理学评分（PHES）≤-6（风险比2.419）和Child-Pugh评分≥8（风险比2.466）预示较差的生存率。
Kavish等对肝硬化患者进行了2~3年的跟踪随访[13]，发现从首次访视到发展为OHE、住院、死亡或移植的时间，CHE组与非CHE组间有显著的差异。随访13±14.6个月，MHE组30%发展为OHE，42%出现再住院，19%发生死亡或肝移植。
? MHE影响患者生存质量
与无MHE的患者相比，MHE患者几乎所有的“疾病影响程度量表”评估均提示健康相关生活质量受损。MHE患者的社会互动、警觉性、情绪行为、睡眠、工作、家庭管理以及娱乐和消遣均受到显著影响[4]。
Wang[6]等的横断面研究评估了我国住院肝硬化患者的生活质量指数。结果显示，与没有MHE的肝硬化患者相比，MHE的患者在生理功能、症状/副作用和心理健康方面得分更高，提示功能障碍更重。
? MHE显著影响患者驾驶能力
驾驶是一项复杂且有风险的技能。MHE患者违反交通法规的概率增加22%[14]，驾驶能力下降[15-17]。Wein等[15]的回顾性对照研究显示MHE患者的“操控性”、“适应性”、“警觉性”和“机动性”等驾驶适合度显著降低。治疗可改善MHE患者的模拟驾驶能力[18]。
? MHE增加患者摔倒风险
Soriano等[19]的研究发现，MHE患者一年内跌倒的概率（52% vs. 6.5%，P<0.0001）几乎是无MHE患者的九倍。多因素分析则显示，认知功能障碍或MHE是预测跌倒的唯一独立因素（OR：10.2，95%CI ：3.4~30.4，P<0.001）。摔倒及其导致的骨折以及后续的治疗看护等，将给患者及其家庭带来巨大的负担。
鉴于MHE给患者的生活和预后造成了严重的不利影响，我国指南指出，在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE是临床的重点[1]。
诊断
神经心理学测试是目前临床筛查及早期诊断MHE的最简便的方法。神经心理学测试、神经生理学测试和影像学检测三类方法的角度和神经学基础不同，相互间不能代替，需要进行综合评估[20]。另外，这些诊断MHE的方法中，部分也可以用来评估患者进展为显性HE的风险[21]。
我国指南建议，符合以下主要诊断要点①、②及③-⑥中任意一条或以上，即可诊断为MHE。主要诊断要点：①有引起HE的基础疾病，严重肝病和/或广泛门体侧支循环分流；②传统神经心理学测试指标中的至少２项异常；③新的神经心理学测试方法中（ANT、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试）至少１项异常；④临界闪烁频率检测异常；⑤脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；⑥fMRI异常。
MHE诊断常用的神经心理学测试如表2，常用诊断方法特点比较如表3。
表2 MHE诊断常用的神经心理学测试
测试目的 | 时间 | ||
传统纸-笔神经心理学测试（PHES） | 测定肝硬化患者认知功能障碍和诊断MHE的重要方法 | 包括5个子测验：数字连接试验（NCT）A、NCT B、数字符号试验（DST）、轨迹描绘试验（LTT）和系列打点试验（SDT） | 临床诊断至少需要2个试验阳性 |
数字连接试验A | 持续型注意力，精神运动速度。可用于门诊MHE快速筛查。 | 30-120s | 年龄及教育程度校正后具有更好准确性 |
数字连接试验B | 持续型注意力，精神运动速度，分配型注意力。可用于门诊MHE快速筛查。 | 1-3min | 需要心理学专家；比数字连接试验A更加复杂 |
数字符号试验 | 持续型注意力，精神运动速度。可用于门诊MHE快速筛查。 | 2min | 需要心理学专家 |
Stroop智能手机应用(Encephal App) | 注意力。可用于门诊MHE快速筛查。 | 3-5min | 可靠、容易使用 |
可重复性成套神经心理状态测验 | 顺应性和工作记忆。视觉空间能力、语言、认知处理速度 | 25min | 纸、笔；需要心理学专家 |
抑制控制测试(ICT) | 注意力、反应抑制、工作记忆 | 15min | 计算机处理，需患者配合，测试前需要患者学习 |
表3 MHE的诊断方法[28]
注：使用便利性：1（方便）；2（需要训练或设备）；3（需要训练和设备）。时间需求：1（＜5 min）；2（5-15 min）；3（＞15 min）
目前，Stroop测试和PHES是最有效的诊断MHE和预测OHE进展的工具，简单介绍如下。
传统手段——PHES
PHES包括5个纸笔子测验：患者的最后得分范围可从－18到﹢6，诊断MHE的阳性界值为＜-4。灵敏度和特异度分别为96%和100%[22]。PHES是当前诊断HE和MHE的主要方法，在10~20 min内即可完成，且不需要专门的训练或先进的装置[23]，灵敏度和特异性较高，因而得到了广泛的应用，成为诊断MHE的“金标准”。
但PHES的结果会受到患者的年龄、教育程度、合作程度等影响，还存在学习效应。而且过程比较费时，限制了它在临床实践中的应用。
新型筛查工具——Stroop Encephal App
新型筛查工具或技术手段，如Stroop Encephal App近年来得到了较多关注。Stroop测试是2013年开发的一种智能应用软件。该应用通过读词干扰颜色命名，对精神运动速度和认知灵活性进行评估；测试时间＞190ｓ可诊断MHE，其诊断准确性较高[24]?最早的资料中，Stroop测试的灵敏度和特异性分别为78%和90%[25]?随后的国际多中心研究表明该方法诊断MHE的敏感性高，与PHES的关联性可达80%，且对于OHE的进展具有很好的预测作用[26]?
随后，Stroop测试App开发成功?该应用免费、获取容易、操作简便，成为当前用于检测MHE的最成功、研究最充分的APP[27]?不过，Stroop试验的结果也会受到年龄、教育程度、性别等因素的影响?
一项研究评估了使用单一方法和联合方法诊断MHE的作用。结果提示Stroop测试在预测MHE时更敏感。总体上，PHES或Stroop测试单独应用或PHES联合Stroop测试，诊断MHE和预测OHE的作用相当[2,8]。
我国学者的一项研究[29]纳入了144例肝硬化患者，以PHES为金标准，以总时间>186.63 s为界值，发现该方法诊断MHE的曲线下面积最大（AUC=0.77），且敏感度高（86%），但特异性较差（59%）。与PHES相比，节省了38％的时间，在便利性和可接受性方面，优于PHES（P<0.05）。这提示，Stroop测试可作为中国CHE筛选的有效工具。进一步的研究[30]提示，Stroop测试联合NCT-B或SDT评分可提高准确度。其AUC为0.88，敏感性为97.1%，特异性为79.3%，准确度为86.9%。
总之，考虑到肝硬化患者中MHE和CHE的高发病率，每一例可能有风险的患者都接受测试是最理想的。但由于HE本身是一个多维的功能障碍，现有的诊断方法之间的关联性还不够好，而且很多方法存在学习效应，并且当前的治疗措施是否会影响测试结果也还不清楚。因此在解读测试结果并将其用于进一步管理前，需要全面评估患者的病史、当前治疗以及对患者日常活动的作用。另外，检测应该由经验丰富的人员完成。如果测试结果正常，建议在6个月后复查[21]。
治疗
MHE/CHE尽管症状体征轻微，但对患者的日常生活可产生显著影响，部分患者有很强的治疗需求（如驾驶技能或工作表现受损时）。而且，预防肝硬化患者发生MHE可防止患者转变为OHE，故而有着重要的意义。然而，由于CHE/MHE诊断困难，治疗的疗程不确定，性价比欠佳等原因，因此当前的指南并不推荐常规治疗MHE和CHE[1,21]，需具体情况具体分析，进行个体化的治疗，参考治疗/预防OHE的策略实施。
MHE的治疗包括一般治疗、营养治疗和药物治疗[31]。
一般治疗
一般治疗即风险防控、去除诱因。即采取相应措施，避免MHE患者发生意外。并且针对感染、消化道出血、电解质紊乱等可能诱发MHE甚至OHE的诱因予以针对性的控制。
药物治疗——降血氨
MHE的药物治疗主要是减少肠源性毒素（NH3、苯二氮样物质）[8]。降氨是治疗所有HE的重要手段，也是目前MHE药物治疗的首要选择。一项关于血氨水平对肝硬化患者预后影响的研究显示，血氨水平不仅与肝硬化患者HE的严重程度有关，还与其他器官功能衰竭有关，是死亡的独立危险因素；氨水平缺乏改善与高死亡风险相关，是一个重要的生物标志物和治疗靶点[32]。
降血氨的主要手段有：
（1）酸化肠道：非吸收双糖（乳果糖、拉克替醇）。其作用机制为酸化肠道，将ＮＨ3转变为ＮＨ４＋，ＮＨ４＋不能透过血脑屏障，可经粪便排除。乳果糖还有导泻功能，有利于肠内含氮物质的排出。一项荟萃分析显示，乳果糖与安慰剂或不治疗相比，能显著改善CHE患者的神经生理学测试结果及HRQOL，并能预防CHE进展为OHE[33]。口服乳果糖治疗３个月可改善ＭＨＥ患者的睡眠质量、血氨水平、CFF结果及HRQOL[34]。
（2）肠道非吸收抗生素：利福昔明。多项研究显示利福昔明治疗CHE有效，有助于改善患者的认知功能，改善HRQOL，逆转MHE[35-37]
（3）促进血氨代谢和转化。当MHE并存血氨升高时，可给予降氨药物，如L-鸟氨酸L-门冬氨酸（LOLA），精氨酸谷氨酸等。精氨酸是鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成而降低血氨。谷氨酸盐是既往临床最常应用的一线降氨药物，其可与氨结合形成谷氨酰胺，从而降低血氨水平。
（4）调节肠道微生态，包括益生菌、益生元和合生元等。
（5）清除幽门螺杆菌（Hp）。一般认为，Hp可产生尿素酶，分解尿素为CO2和氨，使血氨升高。根除Hp后血氨可明显下降，MHE的神经心理学检测指标改善[38,39]。但也有研究认为，Hp产生的NH４的量不影响血氨水平，与MHE增加无关，故根除Hp并不会对肝硬化肝病产生额外好处，但在预防十二指肠并发症和调节肠道菌群方面可能有益[40]。
除降血氨以外，通过支链氨基酸纠正血氨基酸谱紊乱以及乙酰左旋肉碱、抗炎、调节神经递质等对MHE患者也可能有一定疗效。
最近发表的一项荟萃分析[41]纳入了25项治疗MHE的随机对照试验，结果显示，利福昔明、乳果糖、益生菌＋乳果糖、LOLA和益生菌与安慰剂或不治疗相比，能有效逆转MHE，比值比分别为7.53、5.39、4.66、4.54和3.89。LOLA、乳果糖和益生菌能有效预防OHE的发作。除利福昔明相对于益生菌外，不同药物治疗逆转MHE的作用并无差异。
营养支持治疗
过长时间限制蛋白可导致营养不良并恶化患者预后；正氮平衡可促进肝再生，增加肌肉组织氨代谢，有利于治疗HE。肝硬化患者应保证每天的热量供给，摄入适量优质蛋白质，鼓励少食多餐，全天均匀分配，夜间加餐。有研究给予肝硬化患者营养治疗后随访评估，MHE逆转明显好于对照组，肝脏Child–Pugh评分、MELD评分、血氨、肌酐、白蛋白水平、PHES和CFF检测、中臂围、握力、骨骼肌群改善明显；疾病影响状态调查、HRQOL明显好转[42]。
总结
MHE是肝损伤到临床HE的前期，早期发现对于逆转HE尤为重要。尽管MHE的诊断还有很大挑战，但由于MHE与患者的不良预后有关，我们必须重视MHE的早期诊断。及时发现MHE并予以必要的干预是一种预防性的措施，有可能节约巨大的成本、减轻社会经济的负担、改善长期临床结果、提高患者的生活质量。目前，MHE的治疗需要综合考虑，给予个体化的治疗。
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