大连抗抑郁药在炎症性肠病中的作用

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一类由遗传因素和环境因素共同作用导致的累及肠道慢性非特异性疾病。由于病情的反复性、致残性及不可预见性，使IBD患者心理变得脆弱，有相当一部分IBD患者合并有抑郁、焦虑等心理障碍。流行病学调查显示，在缓解期约35%合并有抑郁或焦虑状态，而当疾病活动时，则有60%的患者合并抑郁，高达80%的患者存在焦虑 （在美国正常人群的普查中，抑郁和焦虑的发生率约为7%和18%），且IBD抑郁发生率随病程延长而升高。IBD患者的焦虑和抑郁与其攻击性行为、再住院率、手术率及消极治疗等相关。随着“脑-肠轴”理论的深入研究，中枢神经系统功能受损（抑郁、焦虑）与肠道功能失调受损相关。虽然与功能性胃肠疾病相比，抗抑郁药在IBD中的研究处于起步阶段。在西方国家，10%~30%的IBD患者服用抗抑郁药。有研究显示抗炎药可能具有抗抑郁和抗焦虑特性，而抗抑郁和抗焦虑治疗可能在解决炎症方面也起一定的作用，因此抗抑郁药可以作为IBD辅助治疗（图1）。

图1 IBD中肠脑相互作用。抗炎药可能具有抗抑郁和抗焦虑的特性，反过来，抗抑郁和抗焦虑的治疗可能有助于减轻炎症。CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎。

神经递质不足被认为是精神疾病的根本原因，5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺就是典型的单胺类神经递质。抗抑郁药通过阻断这些单胺的转运蛋白，保留突触间隙中的神经递质，下调和减敏突触后受体来增强这些单胺的突触作用，从而缓解抑郁和焦虑。此外，这些神经递质还有一定的镇痛作用。在IBD患者中临床常见的抗抑郁药可归为以下4类：三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors ,SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,  SNRIs）和非典型抗抑郁药（如米氮平）。

抗抑郁药在IBD治疗中可以帮助解决胃肠道的功能症状，在IBD缓解期间控制慢性腹泻，并有可能减少炎症，改善疾病活动性。在一项大型观察性研究中，包含了来自40000多名参与者的数据，与不使用抗抑郁药的人相比，使用抗抑郁药的人的IBD活动度较低。在一项对331名IBD患者进行的较小规模的前瞻性研究中，接受抗抑郁药物治疗的患者中，尤其是焦虑或抑郁评分异常的，药物治疗升级治疗率较低。一项研究发现，在12个月的随访中，服用抗抑郁剂（噻奈普汀）与安慰剂相比，疾病活动性指数、C反应蛋白和血红蛋白水平有了显著的改善。综合抗抑郁药的作用，未来其在IBD中的潜在用途主要为：1）治疗合并的精神疾病，2）治疗胃肠道疾病，3）通过减轻炎症来改善疾病活动性，4）改善睡眠，5）减轻疼痛（图2）。

图2 抗抑郁药在IBD中的未来应用。肠脑疗法在IBD的治疗中具有很大的潜力，抗抑郁药带来的六种可能益处。

值得注意的是，疾病活动并不能准确预测IBD患者的疼痛。一些炎症性肠病活动严重的患者报告几乎没有疼痛，而另一些患者，尽管疾病有轻微的或没有活动性，仍有很大的疼痛。IBD的疼痛是由于疾病侵犯神经、引起肠梗阻、瘘管或感染造成的。在急性疼痛时，肠壁的感觉传入神经通过背侧脊髓角向中枢神经系统发送信号。然而，对于反复发作的IBD，一些患者会出现内脏过敏，所以在缓解期有慢性疼痛。在炎症性肠病中的腹痛或腹部不适，排便后可改善，这些症状类似肠易激综合症（Irritable Bowel Syndrome，IBS）症状，被称为IBS样IBD。研究发现，由于内脏和中枢致敏致缓解期慢性疼痛在IBS样IBD中尤其明显。因此，虽然没有一项试验检查过抗抑郁药对IBD患者疼痛的影响，但它们可能会产生与功能性胃肠疾病中看到的相似的止痛效果。图3说明了疼痛和IBD活动之间的关系，并提供了使用抗抑郁药物治疗IBD疼痛的指导。

图3 IBD活动并不总是与疼痛的严重程度直接相关。患有重度IBD的患者有时会报告无疼痛，而重度腹痛的患者可能归因于“ IBS样IBD”，而不是IBD活动。抗抑郁药不仅可以用于治疗活动性疾病，还可以用于治疗IBD中IBS样腹痛。注意，该图并非旨在提出疾病管理的最新方法，旨在说明治疗不同疾病活动度和疼痛严重程度之间的区别。5-ASA，5-氨基水杨酸。

众所周知，抗抑郁药会产生不良反应，如恶心、呕吐和性功能障碍等。虽然目前，抗抑郁药在IBD应用中还未见重大不良事件，但哪一类或哪种特定药物可能是治疗IBD最有益的药物尚不清楚，这需要进行大规模的、设计良好的临床试验。因此定期与治疗医生沟通，对患者进行脑-肠轴知识宣教，合理使用抗抑郁药并定期随访是必要的。

脑-肠功能失调已被科学界确认为是了解慢性胃肠道疾病的关键，心理疗法也成为一种新的胃肠疾病治疗的实践。抗抑郁药已被提议作为可能有益于心理和胃肠疾病的治疗方法。已发现抗抑郁药可有效治疗胃肠疾病合并的焦虑、抑郁、疼痛和睡眠障碍，但在IBD治疗中的证据才刚刚出现。本文讨论了功能性胃肠疾病（DGBI）和IBD中使用抗抑郁药的方法，重点是我们如何将在DGBI中使用的抗抑郁药的知识用于帮助优化IBD的管理。但是，也要注意使用这些药物带来的潜在的风险。

注：原文来自Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar; 17(3):184-192.作者和点评人在原文基础上有改的动。

作者：蒋科芳 范一宏   来源：IBD学术派