大连40多年，抑酸药物不断迭代更新，临床获益知

2021-03-19 05:30 来源：未知【我要咨询】【我要预约】编辑：admin

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40多年，抑酸药物不断迭代更新，临床获益知多少？

抑酸治疗是酸相关疾病的重要治疗手段，而抑酸药物的发展也就成为了这类疾病治疗进展的重要代表。40多年间，抑酸药物不断迭代更新，先后出现了H₂受体拮抗剂（H₂RA）和质子泵抑制剂（PPI）。而在2015年，一种不同于H₂RA和PPI的全新机制抑酸药物——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）问世，开启了抑酸药物的新篇章。

今天，我们就一起来了解一下这种全新机制的抑酸药物——P-CAB，看看它是如何发挥作用以及能够为临床带来哪些获益。

一

PPI治疗时代，

临床未被满足的需求有哪些？

胃壁细胞微粒体内存在的H⁺/K⁺-ATP酶，即质子泵。PPI在吸收入血到达胃壁细胞的分泌小管后，需在酸性环境下活化后与H⁺/K⁺-ATP酶形成不可逆的二硫键，使其失去活性，从而起到抑酸作用。

PPI的应用成为抑酸治疗史上最重要的一次革命，是目前治疗反流性食管炎（RE）的主要药物，但是其在RE的治疗中仍存在一些未被满足的需求：

⑴ 即使采用标准PPI方案治疗，RE患者的平均愈合率也仅达61.6%^[1]；

⑵ 接受PPI治疗的RE患者症状常未得到有效控制，尤其是夜间症状的控制欠佳^[1]。

这两大难题与PPI本身的药学局限性相关。

首先，PPI是一种前体药物，需要在酸性环境中活化，且在酸环境中不稳定；其次，PPI的半衰期短，不同PPI的半衰期为0.5~2.1h，需要多次用药才能维持持久抑酸；第三，PPI只能与活化的H⁺/K⁺-ATP酶结合，起效慢；第四，PPI作用受CYP2C19基因多态性的影响，个体差异较大^[2]。

正因为如此，临床上期盼新型抑酸药物的出现。

二

P-CAB：全新机制的抑酸药物

从20世纪80年代初第一个钾离子竞争性酸阻滞剂合成开始，之后20多年间有多种P-CAB类药物进入研究阶段，但是最终多因为疗效欠佳或者长期多次用药后导致的严重肝毒性而停止开发。直到2015年伏诺拉生（Vonoprazan）的上市，这类全新机制的抑酸药物才真正开始应用于临床。

伏诺拉生从肠道吸收入血后，通过被动转运从壁细胞的细胞质扩散到分泌小管中。在分泌小管强酸环境下迅速质子化，以K⁺竞争性的方式与磷酸化型H⁺/K⁺-ATP酶非共价结合，阻止H⁺/K⁺-ATP酶的去磷酸化，进而阻断了H⁺和K⁺交换，从而达到抑制胃酸分泌的作用（图1）^[2]。

图1 伏诺拉生的作用机制图

除作用机制不同外，伏诺拉生与PPI在药学特性上也存在着较大的差异（表1）。

表1 伏诺拉生与PPI主要药学特性对比

	伏诺拉生	PPIs
物理性质	pKa值较高（9.3），酸环境中稳定	pKa值较低（约为3.8~4.5），酸环境中不稳定
作用靶点	同时抑制静息和激活状态的H⁺/K⁺-ATP酶	仅抑制激活状态的H⁺/K⁺-ATP酶
起效速度	不需进行转化激活，起效迅速	需要转化为活性形式，起效较慢
持续时间	半衰期长（5.1~9.0h），24h抑酸作用稳定	半衰期短（0.5~2.1h），24h抑酸作用不稳定
CYP2C19基因多态性的影响	抑酸作用受CYP2C19基因多态性影响小	抑酸作用受CYP2C19基因多态性影响较大

P-CAB的独特作用机制和药学特性，满足了PPI在RE的临床治疗中未被满足的需求，或将开启新的RE的治疗时代。

三

伏诺拉生治疗RE的临床获益

快速缓解症状，夜间症状控制佳

临床研究显示^[3]，伏诺拉生首剂20mg第1天症状完全缓解患者比例即显著高于PPI，且2~7天，伏诺拉生组总体和夜间症状的完全缓解率分别达到了兰索拉唑组的3.58倍和6.22倍（图2）。并且，在PPI难治性RE患者中，PPI转换为伏诺拉生20mg进行治疗后，第1天即可显著改善PPI难治性的RE患者的症状评分^[4]。

图2 伏诺拉生治疗RE的总体及夜间烧心症状完全缓解率优于兰索拉唑

加速黏膜愈合

日本RE初始治疗临床III期研究^[5]提示，伏诺拉生8周黏膜愈合率高达99%，且4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当。在洛杉矶分级（Los Angeles classification，LA）C/D级的患者中，黏膜愈合率更是明显优于兰索拉唑（图3）。

图3 针对日本RE患者的III期临床研究结果

服用简单方便，提高依从性

由于PPI需要在餐前30-60min服用才能发挥最优的效果，而54.6%的患者无法严格在餐前服用^[6]，且目前PPI每日1次无法维持一个较好的24h抑酸效果，部分患者甚至需要加大服药频率或联用其他药物^[7]。而伏诺拉生1日1次即可取得较好的疗效，且因其不受餐食影响，无需餐前服用，便利性更好，可提高患者服药的依从性。

此外，研究表明^{[5, 8]}，伏诺拉生总体安全性良好，并且增加药物剂量后安全性无改变。

四

总结

针对RE的治疗，其主要目的是缓解症状、愈合黏膜、预防相关并发症并改善与健康相关的生活质量。伏诺拉生作为新型抑酸药P-CAB的代表，相信其独特的抑酸机制和药学特性，且多项临床研究均证实其有较好的临床疗效和安全性，相信伏诺拉生将在RE的临床应用中发挥重要的作用。

本文指导专家

舒徐教授

博士，主任医师，硕士、博士生导师

南昌大学第一附属医院消化内科副主任

中华医学会临床流行病和循证医学分会委员

中国医师协会消化内镜专业委员

中华医学会消化病学分会食管协作组委员

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组委员

江西省消化内镜学分会副主任委员

江西省抗癌协会胃癌专业委员会常委

本材料仅供医疗卫生专业人士参考。

CN/TKBT/2004/0081

参考文献

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[2] 何金杰, 程能能. 钾离子竞争性酸阻断剂——伏诺拉生[J]. 中国临床药学杂志, 2019,28(03):219-222.

[3] Oshima T, Arai E, Taki M, et al. Randomised clinical trial: vonoprazan versus lansoprazole for the initial relief of heartburn in patients with erosive oesophagitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019,49(2):140-146.

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[5] Ashida K, Sakurai Y, Hori T, et al. Randomised clinical trial: vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, vs. lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016,43(2):240-251.

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