大连新冠病毒一周进展报告丨黑暗中迎来一丝曙

3月20日，德国吕贝克大学Rolf Hilgenfeld团队在Science在线发表研究论文，设计并合成了拟肽α-酮酰胺，作为β冠状病毒和α冠状病毒的主要蛋白酶以及肠病毒的3C蛋白酶的广谱抑制剂。该研究报告了未结合的SARS-CoV-2 Mpro及其与α-酮酰胺抑制剂的复合物的X射线结构。 根据结构，研究人员将先导化合物开发成为SARS-CoV-2 Mpro的有效抑制剂。优化抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺向性和适用于通过吸入途径给药的适应性。总而言之，α-酮酰胺吸入耐受良好，小鼠未显示任何不良反应，这表明将化合物直接施用于肺部是可能的。

2020年3月17日，清华大学饶子和、Lou Zhiyong及上海科技大学Wang Quan共同通讯在bioRxiv在线发表未经同行评审的研究论文，报告了SARS-Cov-2辅助因子nsp7和nsp8与全长nsp12的cryo-EM结构，分辨率为2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构和冠状病毒RdRp中特有的与Nido RdRp相关的核苷酸转移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域，并观察到病毒复制和转录的关键残基。该研究还提供了比较分析，以显示瑞德昔韦如何与该聚合酶结合。这种结构提供了对冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分的见解，并为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了思路。

近日，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员在bioRxiv上发表研究论文，发现了SARS-CoV-2基因组中一个长达382nt的缺失突变，几乎覆盖了整个ORF8的同时还删除了ORF8转录调控序列（TRS），从而增强了下游N端基因的转录，这很可能是SARS-CoV-2适应人类宿主的结果。

3月20日，Angus Cameron团队在medRxiv 在线发表未经同行评审的研究论文，发现较高的平均温度与较低的COVID-19发病率相关联， 这些初步发现支持全球需要严格遏制COVID-19的传播。另外，3月18日，兰州大学公共卫生学院罗斌团队在预印版平台medRxiv 在线发表研究论文，该研究收集了2020年1月20日至2020年2月29日在中国武汉市的COVID-19每日死亡人数、气象和空气污染物数据。采用数学模型发现COVID-19死亡率与昼夜温差呈正相关，而与相对湿度呈负相关。昼夜温差每增加1个单位，COVID-19死亡率增加2.92％。总而言之，这项研究表明温度变化和湿度可能是影响COVID-19死亡率的重要因素。

3月17日，复旦大学赵冰、张荣、林鑫华，中国医学科学院基础医学研究所梁俊波合作在bioRxiv上发表研究论文，建立了人源类器官的SARS-COV-2感染模型，确定SARS-COV-2可以感染胆管细胞，并下调胆管组织中细胞紧密连接及胆汁酸转运相关基因的表达，为新冠病毒细胞嗜性、致病机制研究和后续药物研发提供重要工具，并提示胆管功能紊乱可能是部分新型冠状病毒感染者肝脏损伤的诱因。

3月16日，上海交通大学杨广宇，武汉大学王行环、周晓洋，南方科技大学邢明照、王鹏及武汉金银潭医院Zhang Li共同通讯在medRxiv 在线发表未经同行评审的研究论文，发现与非A血型人群相比，A型血型的人感染COVID-19的风险显著较高，而O型血的人的感染风险较低。

3月16日，伦敦帝国大学、哥伦比亚大学、加利福尼亚大学戴维斯分校、清华大学、中国香港大学等多机构合作在Science在线发表研究论文，发现在2020年1月23日旅行限制之前，所有感染中有86％没有记录（记录的占总感染人数的14%）。这些发现解释了SARS-CoV2在地理上的迅速传播，并表明对该病毒的遏制将特别具有挑战性。总而言之，该研究的发现强调了SARS-CoV2的严重性和大流行潜力。

3月14日，中国医学科学院医学动物实验研究所秦川团队在bioRxiv在线发表未经同行评审的研究论文，发现恒河猴可通过眼结膜途径有效感染SARS-CoV-2。同时，在初次感染早期阶段，猴子体内已产生中和性抗体足够抵御SARS-CoV-2，另一方面，在再感染的猴子的所有组织均检测不到病毒复制，意味着SARS-CoV-2在体内可能不会存留很长时间，所以“复发”或“再感染”的患者可能是由于检测的“假阴性”造成的。综合结果表明，初次感染SARS-CoV-2康复后产生抗体可以预防再次感染，这对疾病预后和疫苗设计具有重要作用。

3月17日，官方重磅宣布，中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队成功研制出一种以腺病毒为载体的重组新冠疫苗，并于3月16日获批展开临床试验。该疫苗是国内第一个进入临床试验的新冠疫苗，受试者招募已经同步展开。预计第一阶段的临床试验需要9个月时间。几乎在同时，3月16日，美国开始首例预防新冠病毒疫苗的人体临床试验。该疫苗即mRNA-1273疫苗，由美国国立卫生研究院和马萨诸塞州生物技术公司Moderna开发。

3月20日，清华大学免疫所董晨团队、清华大学附属垂杨柳医院陈方团队和中国军事医学科学院秦成峰团队合作在medRxiv 发表研究论文。该论文分析了新冠肺炎（COVID-19）康复患者血液，发现体液免疫和细胞免疫都参与了人体对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的清除，而特异性的体液免疫在康复两周后的患者中依旧存在，而细胞免疫水平则显著下降，二者能否长期发挥保护功能仍需要进一步的研究。该研究首次报道了新冠肺炎（COVID-19）康复患者的体液和细胞免疫功能。

Didier Raoult团队在International Journal of Antimicrobial Agents在线发表研究论文，显示硫酸羟氯喹对于治疗COVID-2019患者有显著疗效。具体来说，在一项 36名COVID-2019患者（6例无症状，22例有上呼吸道感染症状，8例有下呼吸道感染症状）参与的临床试验中，第6天患者鼻咽拭子病毒转阴率：接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的为100％；而仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1％；对照组为12.5％（P<0.001），并且与无症状的患者相比，有症状的患者的疗效更显著。

3月16日，澳大利亚墨尔本大学Katherine Kedzierska 团队在Nature Medicine 在线发表研究论文，发现新冠肺炎患者体内抗体分泌细胞（ASCs）、卵泡辅助性T细胞（TFH细胞）、活化的CD4+T细胞和CD8+ T细胞数量明显增加，同时检测到了结合COVID-19的免疫球蛋白M（IgM）和IgG抗体。 症状完全缓解后，这些免疫学变化持续至少7 d。该研究证明在症状缓解之前，患者体内存在免疫细胞群（ASC、TFH细胞和活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞），以及IgM和IgG COVID-19结合抗体，表明机体可以对新出现的病毒COVID-19产生强大的、多种免疫反应。

近日，上海大学赵春华教授团队领衔，国内外20家科研单位参与，在 Aging and Disease 杂志以封面论文发表重要研究，该研究在7名新冠肺炎患者中进行临床试验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。