大连难治性Hp感染已成为Hp根除成功路上的拦路虎

不同地区、不同国家Hp感染率不同，诊治原则不同，难治程度也有一定的差异。因此，关于RHpI，世界范围内尚统一的定义，我国主要以胡伏莲推荐的原则判定，需满足以下条件: （1）在两年内按“共识”中的“标准四联疗法”治疗失败3 次及以上；（2）每次疗程10～14 d；（3）每次治疗都按“共识”要求完成全疗程；（4）治疗之前经过胃镜检查，符合治疗适应证。

因地区、个体差异等存在，Hp再感染率不同，一项meta分析显示Hp全球年复发率、再感染率分别为4.3%和3.1%。我国是发展中国家，人口众多，刘崇霞等发现在纳入的721例患者中成功根除Hp后，3 年内再感染率为8.7%。然而，Zhou等研究发现我国城市人群根除Hp治疗1年后复发率较低，为1.75%，但是农村人群的复发率及再感染率尚不清楚。RHpI可能与人群的地域环境、经济条件、受教育程度、医疗卫生条件、个体差异等相关。

Hp再感染是Hp成功根除后又感染了新的Hp菌株。Hp成功根除指治疗停药后4周以上，并满足以下条件之一：（1）¹³C 或¹⁴C尿素呼气试验（UBT）阴性；（2）粪便Hp抗原检测阴性；（3）内镜检查下取胃窦、胃体至少两块胃黏膜组织行快速尿素酶检测阴性。

Hp复发是指患者体内原有的Hp菌株再现，经过不彻底的根除治疗，原有Hp菌株被不利因素抑制活性，变为全球化形式，毒力在球化形式中增强表达可作为形态转化期间识别Hp的诊断标记。球化的Hp为可存活但不可再培养的状态，可迁移至其他部位，经过一段时间后重新生长，并能检测出来，其发生时间早于再感染，Hp的形态与其毒力作用密切相关。在胃组织中，活的球化形式可长时间潜伏并保留毒力因子，也可能导致RHpI和胃十二指肠疾病的治疗失败和复发。

Hp再感染和复发两者的概念容易混淆，临床上主要通过根除后再发现Hp感染的时间来区别。Hp成功根除后1年内发现Hp为Hp复发，若Hp成功根除后1年以上发现Hp称为Hp再感染。由于影响Hp检测的原因很多，根据时间来确定是复发和再感染，目前尚无统一的金标准。要明确RHpI是再感染还是复发，关键还是需要进行分子生物学相关检测，基因型的稳定性和菌株在宏观阵列上的轻微遗传变异将证明是再感染还是复发。基于DNA和蛋白组学的分子生物学方法可明确反复感染的原因。因此，建议检测基因型以区分再感染和复发，此技术目前主要应用于科研，在临床上尚未普及。

目前Hp感染的检测方法主要为侵入性检测和非侵入性检测。侵入性检测包括内镜检查、组织学检查、快速尿素酶试验、细菌培养、耐药基因检测、肽核酸荧光原位杂交等，非侵入性检测主要包括血清学检查、UBT、粪便抗原检测等。最新研究显示，FILD作为Hp远端的鞭毛帽，可作为抗原，用于血清学诊断，并有望被开发成一种潜在的疫苗靶点，保护人类免受Hp感染。由于UBT特异性和灵敏性较高，克服了侵入性检查Hp局灶性分布的不足，并且方便、快捷，现已被各大医院作为Hp感染诊断的首选方法。但是单一方法检测Hp感染并不可靠，推荐联合两种及以上检测方法共同证实Hp感染。

目前临床上主要以UBT作为Hp感染的诊断标准。RHpI诊断结果的准确性与影响UBT定量结果的因素相关，宿主和环境因素可能会影响UBT定量结果的准确性。此外，检测试剂是否含柠檬酸也将影响检测结果。

检测仪器种类、检测方法、尿素剂量、试剂类型、气体收集时间均可能影响UBT的临界值。临界值在临床检测中可能并不可靠，可间隔一段时间后再次检测，应加强医务人员仪器使用规范化培训，做到操作严格有序，并且加强对患者的健康宣教，指导其正确配合医务人员进行检查，确保检查结果的可靠性。

患者长期服用PPI等抑酸剂后，会导致胃内胃酸分泌下降，pH值上升，体内非Hp含尿素酶的细菌生长活跃。牙斑菌、唾液、口腔黏膜中也有Hp定植，若未进行根除治疗，会导致Hp检测假阳性。因此，在上述患者进行检测时，应仔细询问病史及相关治疗情况，严格注意UBT检查适应证及禁忌证，同时采取其他方法同时检测Hp感染，必要时采取侵入性检测，联合检查，确保检查结果的可靠性。

结果假阴性可能与抑菌药物的使用、停药时间短、细菌量少、胃排空快等密切相关。因此，反复根除Hp失败的患者需严格控制患者用药，加强随访，短期内（至少4周）再次检测，必要时联合其他检测方法，增强Hp再感染诊断的准确性。

RHpI 的治疗需要根据患者的个人情况，采取正确适宜的治疗方案，进行合理的精准治疗、综合治疗。

对于Hp感染患者，首选阿莫西林、四环素、呋喃唑酮等耐药率低的抗生素。抗生素治疗后仍有Hp感染者，原则上不再使用已用过的抗生素。耐药率低的抗生素使用后仍有Hp感染者应根据情况，嘱患者停用对Hp有抑制作用药物（PPI、抗生素、中药等）3~6个月，择期行药敏试验，根据药敏试验选择敏感抗生素，进行针对性的个体化治疗。在首次治疗开始前进行细菌培养和药敏试验，需要通过表型或基因型检测方法。在抗生素耐药性日益增加的时代，与传统的经验疗法相比，基于药敏结果的个体化治疗可以达到更好的根除率，提高成本效益。

对于Hp感染高发地区或者胃癌高发地区，有条件者可进行Hp菌株分型测定，目前我国尚缺乏此类的研究资料，Hp菌株分型测定对预防地区性RHpI及早期胃癌具有指导意义。然而，在基于23SrＲNA的基因分型以指导克拉霉素耐药的人群治疗中发现，在既往治疗中，克拉霉素耐药率＞90%，克拉霉素序贯疗法在基因型耐药性方面的疗效并不理想。这表明，以药敏试验或基因型耐药为指导的治疗在耐药率极高的人群中可能无效。

既往研究表明，以耐药基因检测指导序贯疗法能在RHpI的三线治疗中实现高的根除率。采用实时定量PCR联合扩增难治性突变系统( ARMS-PCR) 可用于检测胃黏膜中Hp的克拉霉素耐药性。与传统培养方法相比，ARMS-PCR法具有更高的敏感性、更强的特异性和更快的诊断速度，ARMSPCR有望用于研究Hp根除的耐药机制并用于根除Hp的个体化治疗。然而，一项研究显示，以耐药基因检测为主的靶向治疗对于Hp感染初治患者疗效明显高于经验性治疗方案，但是对于经验性根除治疗两次以上仍有Hp感染的患者，并未明显优于经验性治疗方案。体外细菌培养已成为Hp感染诊断的金标准，然而这种方法需要严格的细菌培养条件和较长的时间。利用粪便样本进行基因型耐药性指导疗法可能是一线治疗的有效方法，是治疗RHpI的一种实用策略。

中药、益生菌、抗菌肽、胃黏膜保护剂等可作为辅助根除Hp的药物，多种药物综合治疗可使RHpI患者达到最大获益。

在Hp感染的高发地区，首次治疗开始前进行Hp培养和药敏试验，或耐药基因检测，个体化治疗可以实现更好的根除率，同时提高成本效益。因此，在Hp再感染率高的地区，个体化治疗应被视为标准治疗的候选选择。

精准治疗主要是通过基因组、蛋白质组学等技术对特定疾病生物标志物进行检测和分析，最终实现精准治疗。通过对细菌和宿主进行药物耐药性分析检测，以细菌和宿主特异性耐药为靶标的双靶点精确治疗是提高根治效果的最佳方法。

抗Hp疫苗的开发极具挑战性，在临床试验中发现疫苗的有效性较低。疫苗接种作为一种有前途的策略，最重要的是需要克服疫苗研究的障碍，特别是由Hp逃避宿主免疫攻击的强大能力所造成的障碍。防治胃癌的主要策略是在疾病发作前使用预防性或治疗性疫苗接种来控制疾病。

目前Hp感染的主要治疗方案为铋剂四联疗法，三联疗法、伴同疗法、序贯疗法已不适合用于RHpI的治疗，需要探索新的治疗方案。

RHpI目前主要推荐分阶段综合治疗，主要分为治疗前准备、标准治疗、巩固治疗3个阶段。治疗前准备以益生菌和胃黏膜保护剂为主，治疗后停药2周，进入标准治疗阶段。标准治疗以铋剂四联疗法为主治疗10 d，进入巩固治疗阶段，巩固治疗阶段辅以铋剂、中药、益生菌等药物治疗。此外，来自日本的研究显示含沃诺拉赞的方案对Hp感染的根除成功率＞90%，明显高于PPI，有望提高我国RHpI的根除率。

在阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等关键抗生素多次( 通常是3次) 根除失败后，含利福平的抢救疗法是一种治疗RHpI的策略。

来自埃及的一项最新研究对RHpI胃炎进行了细菌培养和药敏试验，Hp对诺氟沙星、莫西沙星、多西环素和阿米卡星敏感，可作为补救治疗的可选方案。体内研究发现以上两种抗生素与大剂量的埃索美拉唑联合使用，可以提高耐药菌株对所选抗菌药物的治疗效果。

Hp通过口服摄入到达胃部，由于其非侵入性，胃是最终的定植部位。选择用于Hp感染控制的特殊牙膏进行口腔清洁，可以极大地预防或减少学龄前儿童Hp感染的发生率。口腔是Hp的胃外储库，辅助牙周治疗可提高Hp治疗有效率，减少Hp感染的复发。

RHpI患者需选择合适的时机，对于再次根除治疗，应至少停用抗生素、中药至少1个月，停用PPI、H₂RA受体激动剂、益生菌、胃黏膜保护剂至少半个月，可延长至3~6个月，待Hp活性恢复，行UBT及其他检测证实Hp存在，再次进行根除治疗。

治疗失败的最常见原因之一是药物不按规定服用，问题可能在于患者因不可耐受的副作用而不规律服药。选择良好的治疗和教育患者后，Hp感染治疗失败应罕见。

RHpI的诊治需提早预防、按时出击、因地制宜，采取个体化精准诊治方案，规范诊治使患者最大获益。目前认为Hp感染是中国胃癌的主要病因，根除Hp可降低胃癌发生风险，有效预防胃癌。RHpI的诊治集健康宣教、注意生活及饮食习惯、精准诊断、个体化分阶段综合治疗于一体，未来还需加强基于分子生物学的诊断技术及耐药基因靶向治疗、Hp疫苗的探索。