大连新型冠状病毒肺炎相关肝损伤的发生机制及

2019年12月下旬，武汉市发生多例不明原因肺炎，引起各级卫生主管部门高度重视。2020年1月3日，该型肺炎致病病原被鉴定为新型冠状病毒，简称新冠病毒。2020年1月20日，国家卫生健康委员会将新冠病毒感染引起的肺炎纳入乙类传染病并按甲类传染病进行管理，并于2020年2月8日将新冠病毒感染引起的肺炎暂命名为新型冠状病毒肺炎（以下简称新冠肺炎）。世界卫生组织于2020年2月11日将新冠病毒感染的肺炎命名为"COVID-19"（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）；与此同时，国际病毒分类委员会发表声明，将新冠病毒命名为"SARS-CoV-2"（Severe Acute RespiratorySyndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

最新的流行病学特征报告发现该型病毒具有高度传染性，多数患者呈轻症表现。但部分患者存在不同程度的肝功能损伤。根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒的肺炎诊疗方案（试行第六版）》（简称《方案》），新冠肺炎实验室检查可有肝脏转氨酶、乳酸脱氢酶升高，提示有肝损伤表现。笔者就新冠肺炎相关肝损伤病因和防治措施进行探讨。

复旦大学附属中山医院重症医学科钟鸣教授，是受国家卫生健康委员会指派的上海第一位新冠肺炎疫情防控赴鄂指导专家。钟鸣教授从2020年1月23日赴鄂至笔者发稿，一直在武汉金银潭医院重症监护室抢救危重症新冠肺炎患者。钟鸣教授在救治新冠肺炎患者期间发现：新冠肺炎患者早期临床症状并不严重，而在疾病后期体内常突发炎症因子风暴，病情急转直下，迅速呈现多器官功能障碍综合征（MODS）状态而死亡。相关发病过程符合MODS二期迟发型的临床特点。肝脏具有重要的免疫功能，其内含有大量的与免疫反应相关的细胞。患者感染新冠病毒后，大量免疫细胞可能被激活，分泌过量细胞因子、趋化因子等，如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8等，呈全身炎症反应综合征，引起肝脏的非特性炎症而造成损伤；若全身炎症反应综合征未进一步控制，可发展为MODS，患者多器官同时衰竭而迅速死亡。

《方案》推荐抗病毒作为主要治疗措施之一，多项抗病毒药物均在试用或进行临床试验，如瑞德西韦（NCT04257656、NCT04252664），阿比多尔（NCT04260594 、ChiCTR2000029573、ChiCTR2000029592、ChiCTR 2000029621），达芦那韦（ChiCTR2000029541），洛匹那韦（ChiCTR2000029308、ChiCTR2000029539、ChiCTR2000029548），磷酸氯喹（ChiCTR2000029609、ChiCTR2000029826、ChiCTR2000029898、ChiCTR2000029935）等。然而，《方案》同时指出需注意上述抗病毒药物的肝功能损害等不良反应。α-干扰素在临床上禁用于严重肝功能异常、失代偿性肝病或肝硬化肝炎患者；长期或大剂量应用利巴韦林会引起肝脏转氨酶升高。此外，对于发热的新冠肺炎患者如采用非甾体类解热镇痛药进行降温，在合并使用其他肝毒性药物时，可极大增加药物性肝损伤的概率。中药在新冠肺炎治疗中具有重要地位，但中药相关肝损伤也应注意。

新冠肺炎患者因出现广泛肺部炎症，氧合能力下降，导致组织处于缺氧状态，乳酸代谢增加，影响酸碱平衡，加重内环境紊乱。此外，部分新冠肺炎患者在治疗中出现心肌损伤：由于肺部炎症实变，心脏前负荷增加，若患者合并心血管系统基础疾病、高龄等因素，心功能代偿能力差，且合并炎症因子风暴，出现心肌损伤，甚至急性爆发性心肌炎。上述病理生理改变可导致回心血流受阻，引起门静脉系统压力增高，肝窦淤血，从而加重肝细胞缺血缺氧和影响有毒代谢物排出，进一步加重肝功能损伤。

新冠病毒同SARS病毒一样以血管紧张素转化酶2（Angiotensin-convertingenzyme 2，ACE2）作为进入细胞的受体。最近我院蓝斐课题组研究结果发现：新冠病毒对胆管细胞感染和损害可能对肝脏产生较大影响。该研究采用单细胞RNA测序对健康肝脏组织特异性表达ACE2的细胞类型进行评估，发现胆管细胞高特异性表达ACE2，而肝细胞则低表达。新冠病毒可能直接与胆管细胞结合，通过直接损伤或进一步诱发炎症反应导致胆管细胞功能障碍，进而引起肝损伤。与此类似，新冠病毒还可通过ACE2受体与肾细胞、睾丸细胞结合，导致肾脏、睾丸损伤，影响男性生育能力。

明确上述潜在肝损伤机制有助于制订针对性的防治措施。新冠肺炎早期出现的肝损伤，首先考虑由病毒感染的直接损伤和诱导体内的炎症反应导致。治疗上应尽早给予抗病毒和支持治疗，提高患者免疫力，抑制病毒复制，加速病毒清除，减轻炎症反应，使用抗炎保肝药物修复损伤肝细胞。对于新冠肺炎治疗中发生或加重的肝损伤，可能与抗病毒治疗和中药治疗引起的肝损伤有关。药物性肝损伤发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用结果。此时除抗炎保肝治疗，尚需评估肝损伤程度，再决定是否需要调整治疗方案，及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用该药或同类药物。重症和危重症新冠肺炎患者发生的肝损伤则需要考虑MODS和微循环缺血、缺氧，此时应加强呼吸和循环支持，必要时需行体外膜肺氧合以改善患者血氧饱合度，对于高炎症反应的患者考虑体外血液净化治疗。此外，SARS患者肝损伤的防治经验对于此次新冠肺炎具有一定的借鉴作用：如在疾病早期积极预防及控制炎症反应，不仅有利于减轻肝脏的非特异性炎症，还可阻止全身炎症反应综合征进一步失衡发展成为MODS，降低轻症发展为重症、危重症患者的几率。

2020年2月18日，王福生院士团队在国际上首次报道了新冠肺炎患者的遗体微创病理学检查结果：肝脏出现肝小叶周边小泡状脂肪变性和肝小叶中央区肝细胞大泡性脂肪变性、肝窦内淋巴细胞聚集。上述病理学改变，研究者推测可能与肝脏微循环缺血、缺氧有关，但无法鉴别是否为新冠病毒感染直接损伤或与治疗相关。此外，全国第1例、第2例新冠肺炎患者遗体解剖工作已于2020年2月16日完成。进一步详细病理学报告或可为揭示新冠肺炎相关肝损伤发生、发展机制提供新的证据，为新冠肺炎相关肝损伤防治提供新策略，有望改善新冠肺炎患者尤其重症患者合并肝损害的预后。

综上，新冠肺炎相关肝损伤可能是机体免疫应答导致的系统性炎症反应，和病毒侵袭直接损伤等多种机制共同作用的结果。抗病毒和支持治疗、避免药物性肝脏毒性以及维持炎症反应平衡以阻断MODS发生是新冠肺炎相关肝损伤的重要防治措施。

来源：消化科空间