大连大咖面对面 ? 大肠癌防治前沿：房静远教授

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目前已有足够的证据证明，肠道微生物与结直肠癌的发生发展密切相关。究竟是单一肠道微生物还是微生物群与结直肠癌发病相关？

我个人认为，肯定不是单一一种微生物与结直肠癌发病相关。这是因为任何的恶性肿瘤，其发生都是一个多因素、多步骤、复杂的过程，对于肠道微生物在大肠癌发病中的影响也是如此。目前在这方面开展了很多的研究，结果提示肠道微生物中有致病微生物也有有益的微生物，大肠癌发生与致病微生物增加而有益微生物减少相关。除了微生物间的相互作用，微生物与宿主之间也会有相互作用。因此，微生物间或与宿主的相互复杂的作用机制参与了大肠癌的发生发展。

我们最早的研究先发现了肠道微生物群的异常改变与大肠癌之间的相关性，之后又发现了肠道微生物中起驱动作用的细菌。的确不同微生物间是一种协同的作用，但是里面有起到牵头或者驱动作用的关键菌。除了细菌，病毒和真菌也共同组成了肠道微生态，我们最近发现古菌的改变与大肠癌相关，并进一步对其促进大肠癌的机制进行研究。希望最终通过对患者粪便中微生态改变，以及不同微生物之间的内在联系的深入研究，最终找到可以早期无创诊断或者预警腺瘤癌变的标志物，并通过调整肠道微生态辅助对大肠癌的预防和治疗。

研究证明大肠癌患者肠道菌群中具核梭杆菌含量升高。大肠癌患者肠道具核梭杆菌含量升高具有怎样的临床意义呢？

我们团队针对大肠癌患者肠道具核梭杆菌的研究做了5年，在2017年7月正式发表了论著。在我们开展这项研究之前，国际上也刚刚开始认识到这个细菌，我们也并非专门针对这个细菌来做的研究方案，而是希望能够解决临床大肠癌患者手术切除后化疗耐药的问题。因为我们发现临床大肠癌患者手术切除后做化疗，常规使用的5-氟尿嘧啶和奥沙利铂，但是仅有40%的患者有效，大部分患者会在切除后1~3年复发，也就是发生了化疗耐药。

我们对发生耐药和未发生耐药的患者的手术标本进行高通量测序分析，筛选出了几个细菌，经过证实发现的确具核梭杆菌在化疗耐药的患者中水平增高。此时，国际上已经有很多研究报道了具核梭杆菌能够促进大肠癌的发生发展。但是该菌对于治疗的影响尚无人报道。

究竟是否能够把具核梭杆菌作为预测化疗耐药和预后不良的指标？我们根据大肠癌患者手术标本中具核梭杆菌的含量、TNM分期、肿瘤细胞浸润情况和细胞分化情况、肿瘤大小、部位等情况进行了综合性分析。最终证明，具核梭杆菌含量是一种较理想的预测大肠癌患者化疗耐药及预后不良的指标，甚至优于TNM分期。由此，我们认为，临床可以依据手术切除标本中具核梭杆菌的含量来确定选择哪种化疗药物。

我们目前正在开展一项单中心临床试验，目的是观察大肠癌患者如有具核梭杆菌，先把这种细菌清除后，是否对化疗有改善。

其他可能具有预警大肠癌的候选细菌有哪些？

我们通过基因组测序发现，除了具核梭杆菌外，另外一种细菌与进展期腺瘤的相关性更高，目前我们初步命名为M3，M3的细菌在诊断进展期腺瘤的敏感性和特异性均优于具核梭杆菌。

肠镜作为大肠癌普查和筛查的主要工具，在香港应用的比较普及，因为毕竟人口有限。但是对于大陆，肠镜作为大肠癌筛查工具仍然无法实现全面普及。那么就急需要找到无创的粪便诊断标志物。我们已经从宿主、环境两方面找到一些宿主小RNA和细菌标志物，接下来我们希望把宿主的小RNA或者甲基化的标志物与粪便细菌的标志物组合成一个整体的诊断工具，最近我们已经成功筛选到了组合诊断工具，其敏感性和特异性均超过了92%。

肠道微生态的纠正在结直肠癌治疗中的应用挑战？

能否通过纠正肠道微生态来改变患者治疗效果或改善预后，是一个临床普遍关注的实际问题。我们能够想到的最简单的就是清除坏的细菌，补充好的细菌，调节肠道微生态。尽管在动物实验证明有效，但是真正要做临床试验是很难的。首先要确定抗生素的疗程、用量，并需关注可能的副作用。抗生素的应用，会不会在清除坏细菌的同时，导致其他更多的紊乱，这是我们面临的挑战。

如果是通过补充益生菌做治疗，补充哪种益生菌是首要需要确定的。以目前已经开展的粪菌移植（FMT）来看，确实补充了好的益生菌，但是长期会带来哪些安全性问题尚不清楚，有待更多研究和更长期的观察。

另外，既往已有研究发现，膳食纤维对肿瘤的发生有预防作用，而膳食纤维就是通过调节肠道微生态发挥作用的。但是2019年一项新研究发现，可溶性膳食纤维，包括菊粉，会导致肝脏胆汁淤积，甚至诱导肝癌的发生。因此，对于膳食纤维预防肿瘤的作用尚有不同的看法。

其实我们做基础研究主要是为转化临床应用来铺垫，所以说除了找到诊断的标志物以外，在临床方面应用，我们在集中全力去挖掘对于大肠癌或者是腺瘤相关的益生菌。我们通过分析中国人群和不同国家地区人群中在肠癌患者减少或者消失的肠道的微生态，发现了几个候选菌。这些菌中一些是已有报道的益生菌，但和大肠癌的关系尚未报道过；而另一些是未知的益生菌。我们发现，有三个细菌表现比较突出。

我们已经在动物模型对发现的其中一种益生菌进行了评估，结果发现，给予益生菌后老鼠的腺瘤进展率和大肠癌发生率均显著降低。这一益生菌是通过代谢的蛋白发挥保护作用。另外两个益生菌，是通过小分子代谢产物起到保护作用。

我们还发现，另有两个细菌可以抑制大肠癌的发生，是通过调节肠道菌群恢复肠菌稳态—升高好菌、抑制和抵抗一些坏的细菌来发挥作用，也称为“再平衡”作用。

上述几个益生菌的研究，我们都是分别开展的，接下来，我们会合并起来研究，来看看几种益生菌之间是否具有协同作用。我们期待把这些益生菌用于预防大肠癌发生以及腺瘤术后复发作为研究的主攻方向。

小檗碱、阿司匹林等药物在大肠癌防治中作用？

我们开展小檗碱在大肠癌预防中的作用研究起源于临床实际病例的观察结果。曾有一例家族性腺瘤息肉病患者在直肠镜摘除腺瘤后给予了小檗碱，患者随访结果显示，腺瘤增长减慢。随后我们通过对照研究发现，盐酸小檗碱可以显著降低腺瘤摘除后两年再发率。与其他研究中使用阿司匹林、二甲双胍等药物开展的大肠癌预防研究结果比较，小檗碱治疗组的复发比例低于其他药物。

小檗碱作为一种老药，副作用很少。从动物实验结果来看，小檗碱降低腺瘤复发率的机制也是通过调节肠道微生态。我们用宏基因组技术，对小檗碱与安慰剂治疗前后细菌谱进行了对比，发现有几个菌变化很大。接下来我们将在其他样本中开展进一步的验证研究。

大肠癌的防治非常重要，我们也在动物模型研究了小剂量的阿司匹林对于大肠癌的影响。结果发现双方的作用是相互的，阿司匹林可以调节微生态，增加好的微生物，减少坏的微生物；反之，微生物可以降解阿司匹林，使阿司匹林减效。我们在动物实验上发现，在有菌和无菌动物模型中，阿司匹林的作用不同，无菌的情况下明显优于有菌的情况。这与我们的预期相反。

基于此，我们找到了肠道中能够降解阿司匹林的细菌，然后又单独在体外做了一系列实验，证明了可以降解阿司匹林的细菌的存在。长期服用小剂量阿司匹林的患者对预防肠癌的流行病学调查显示，仅有一部分患者有预防作用，这可能是因为不同患者的肠道菌群不同所导致的阿司匹林的利用度不同有关。肠道菌群与阿司匹林作用的相互影响仍有待进一步的研究探索。