大连综述 | 胰腺囊性疾病的研究进展

胰腺囊性疾病（pancreatic cystic lesions，PCLs）是指由胰腺上皮和（或）间质组织形成的肿瘤或非肿瘤性（单发或多发的肿瘤样）含囊腔的病变，主要包括胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）和胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocysts，PPs）。无临床症状人群的胰腺囊性疾病的检出率为2.4%～13.5%，并有随年龄增加而升高的趋势，40%的70岁以上患者在进行非胰腺适应证的腹部磁共振成像（MRI）时发现胰腺囊性疾病。非肿瘤性囊肿仅在有症状表现时才需要进行治疗，而一些胰腺囊性肿瘤因具有恶性潜能应予以切除。

胰腺囊性病变主要见于中老年女性，肿瘤生长缓慢，多数无症状，由体检发现。肿瘤逐渐增大可压迫邻近器官，出现上腹疼痛不适，少数病例可有梗阻性黄疸、消化道出血、急性胰腺炎等表现。此外，胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)可反复发作胰腺炎，病程长者可表现脂肪泻、糖尿病和体重下降等胰腺内外分泌功能不全的症状。

影像学检查是诊断胰腺囊性疾病的主要手段。据报道MRI或磁共振胰胆管造影（MRCP）鉴别胰腺囊性肿瘤具体类型的准确率在40%～95%之间，而增强型计算机断层扫描（CT）的准确率在40%～81%之间。国内指南推荐CT或MRI检查用于胰腺囊性疾病治疗前、中、后情况的评估以及对可疑病灶的随访。考虑到MRI的安全性（无辐射）和对IPMN诊断的更高准确率，国外指南建议将MRI作为首选的检查方法。内镜超声（EUS）有助于评估胰腺囊性疾病的可切除性，单纯的EUS（无囊液评估）对良、恶性囊肿的诊断准确率为65%～96%，与MRI和CT相似，但鉴于其更具侵入性，并不推荐将其作为单一的评估手段。

当CT或MRI不能明确鉴别胰腺囊性疾病的良恶性时，进一步行EUS下细针穿刺（EUS-FNA）获取组织和囊液，进行肿瘤标记物、淀粉酶或分子生物学检测（CEA、CA19-9、K-ras基因突变等），可提高诊断的准确率。EUS-FNA仅在预计检查结果会影响临床诊治方案时使用，通过影像学检查确诊或有明确手术指征的患者不宜行该检查。

除外EUS的内镜检查技术还有内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）、胰管镜检查、胰腺导管内超声（IDUS）、光学相干断层成像（OCT）、激光共聚焦纤维内镜（CLE）等，可根据病情需要选择使用，不推荐作为常规检查。

按照2010年WHO的分类标准，胰腺囊性疾病共涵盖27种类型，其中90%的PCNs为IPMN、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasm, MCN）、浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasm, SCN）以及实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasm, SPN）4种类型。

IPMN是一类以胰腺导管内上皮乳头状异常增生并产生大量黏液为特征，伴有主胰管和（或）分支胰管扩张的胰腺囊性肿瘤，好发于胰头、钩突部。临床上根据IPMN累及的胰管范围分为主胰管型（main-duct IPMN，MD-IPMN）、分支胰管型（branch-duct IPMN，BD-IPMN）和混合胰管型（mixed-type IPMN）。排除其他原因导致的胰管梗阻后，影像学显示主胰管节段性或弥漫性扩张＞5 mm为MD-IPMN；囊肿＞5 mm，与主胰管相通，但没有主胰管扩张则为BD-IPMN；同时存在上述两种影像学表现时为混合胰管型IPMN。病理学根据IPMN上皮细胞的异型性分为IPMN伴低、中、高度异型增生和IPMN伴浸润性癌。MD-IPMN的恶变风险相对较高，38%～68%的MD-IPMN切除标本中存在高度不典型增生或胰腺癌。对于MD-IPMN，各指南观念较为一致，均主张积极治疗，而BD-IPMN的处理方式分歧较大。

国内指南（中华医学会，2015年）建议所有MD-IPMN均行手术治疗，并且常规行术中快速冷冻病理检查证实切缘阴性，否则须扩大切除范围；对于BD-IPMN，肿瘤直径＜3 cm者可随访观察，但若存在以下恶变高危因素，应积极手术处理：（1）肿瘤直径＞3 cm；（2）有壁结节；（3）主胰管扩张＞10 mm；（4）胰液细胞学检查发现高度异型细胞；（5）引起相关症状；（6）肿瘤快速生长≥2 mm/年；（7）血清CA19-9水平高于正常值。

2017年修订的福冈共识（国际胰腺病协会，IAP）认为：对于存在梗阻性黄疸、增强壁结节≥5 mm或主胰管扩张10 mm等“高危因素”的BD-IPMN，强烈建议手术治疗。有以下任一“担忧特征”，建议进一步行EUS检查：临床诊断为胰腺炎，或影像学检查提示：（1）肿瘤直径≥3 cm；（2）增强壁结节≤5 mm；（3）囊壁增厚或增强；（4）主胰管扩张5～9 mm；（5）胰管直径异常伴胰腺远端萎缩；（6）淋巴结肿大；（7）血清CA19-9升高；（8）肿瘤生长速度≥5 mm/2年。若EUS检查提示壁结节≥5 mm、主胰管可疑受侵或细胞学检查怀疑恶变，亦需手术治疗。对于不存在上述“高危因素”和“担忧特征”的BD-IPMN，考虑到恶变风险与日俱增，推荐囊肿直径＞2 cm的年轻患者（＜65岁）同样积极手术治疗。MD-IPMN的治疗与BD-IPMN相类似。

2018年欧洲循证指南也提出了IPMN的绝对手术指征和相对手术指征。绝对手术指征：（1）细胞学检查发现癌变或重度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）；（2）囊内含有实性成分；（3）肿瘤相关性黄疸；（4）增强壁结节≥5 mm；（5）主胰管扩张≥10 mm。相对手术指征：（1）肿瘤生长速度≥5 mm/年；（2）血清CA19-9升高（＞37 U/ml，无黄疸情况下）；（3）主胰管扩张5～9 mm；（4）囊肿直径≥4 cm；（5）新发糖尿病；（6）急性胰腺炎（排除其他病因）；（7）增强壁结节＜5 mm。

MCN主要见于中年女性，通常位于胰体尾部。MCN具有恶变潜能，国内指南建议一经确诊均应手术治疗，尤其是以下几种情况之一者：（1）病灶引起相关症状；（2）存在壁结节、实性成分或囊壁蛋壳样钙化者；（3）肿块直径＞3 cm；（4）囊液细胞学检查证明或提示恶性可能。欧洲循证指南认为肿瘤直径≥4 cm应手术治疗，对于有症状或存在危险因素（如壁结节）的MCN，无论其大小，亦建议手术治疗；而对于肿瘤直径＜4 cm、无危险因素的MCN，进行随访是安全的。

SCN占胰腺囊性病变的16%，绝大多数为无症状的良性病变，预后良好，常见于50岁以上女性（75%）。研究发现SCN恶变为浆液性囊腺癌的风险极低（0.1%）。国内指南推荐肿瘤直径＞6 cm者积极行手术治疗；肿瘤直径＜6 cm者，若出现以下危险因素亦应行手术治疗：（1）出现相关症状（如腹痛、肿块压迫、黄疸、呕吐等）；（2）肿瘤位于胰头部；（3）无法完全排除恶变；（4）出现侵袭性表现如肿瘤侵犯周围组织（血管、胰周淋巴结等）。如为浆液性囊腺癌，术后仍可长期生存。欧洲循证指南则推荐只有出现压迫症状时（如胆管、胃、十二指肠、门静脉）才行手术治疗，对于无临床症状而影像学诊断为SCN的患者应随访1年，1年后再根据患者症状确定随访计划。

SPN最常见于20岁以上女性（男女比例约为1∶10），可发生在胰腺的任何部位。国内外指南均推荐所有的SPN行手术治疗，即使出现远处转移或复发，仍建议积极手术治疗，预后相对较好。

PPs是继发于急性、慢性胰腺炎或胰腺损伤后的并发症。从病理学的角度，PPs为源于胰腺的、由纤维及肉芽组织包裹形成的囊性结构，因囊壁缺乏上皮细胞覆盖，故称假性囊肿。囊肿可单发或多发，可大可小，并可位于胰腺内或胰腺外。囊肿形成时间一般在疾病发生后2周以上，囊壁成熟则需4～6周或长达3个月之久。一般认为对于囊肿直径＜6 cm、无症状、无并发症的急性PPs，可暂不手术，通过内科非手术治疗、密切随诊，40%～50%可在6周内自行吸收；对于囊肿直径＞6 cm、随访观察不吸收、伴有不适症状或出现并发症（感染、破裂、出血）的PPs，应积极予以引流治疗。值得注意的是，接近20%的40岁以上患者的PCNs会引发胰腺炎，所以胰腺炎发作时发现的囊肿并不能均认为是PPs。

不同类型的PCLs随访原则也不尽相同。国内指南对于无高危因素的BD-IPMN，建议每6个月行CT或MRI随访1次；对于直径＜6 cm、无高危因素的SCN，建议每12个月行CT或MRI随访1次（图1）。2018年美国胃肠病学会指南根据囊肿最大直径制定IPMN和MCN的随访计划（图2）：＜1 cm者每2年行MRI随访，4年内若无变化可考虑延长观察时间，若囊肿生长速度≥3 mm/年，则考虑缩短MRI随访间隔或6个月内行EUS±FNA；1～2 cm者每年行MRI随访，3年内若无变化可延长随访间隔为2年，若囊肿生长速度≥3 mm/年，处理方式同＜1 cm者；2～3 cm者每6～12个月行MRI或EUS随访，3年内若无变化可延长随访间隔为1年，若囊肿生长速度≥3 mm/年，则考虑多学科进行讨论或行EUS±FNA；＞3 cm者考虑多学科进行讨论，且每6个月交替行MRI或EUS随访，3年内若无变化可延长随访间隔为1年，若囊肿生长速度≥3 mm/年，处理方式同2～3 cm者。以往指南过多干预所带来的弊病促使美国胃肠病协会于2015年提出了更为保守的建议，即5年内未发现明显改变者可停止随访以及术后病理诊断为良性病变者无须随访，然而却引起了一系列争论，譬如有研究表明即使是非浸润性IPMN术后10年仍有复发甚至癌变的风险。目前普遍认为，除外无症状的PPs和恶变率极低的SCN，只要患者耐受，术前术后均应长期随访监测。

图1 4种常见PCNs治疗策略（中华医学会，2015年）

图2 PCLs处理流程（2018年美国胃肠病学会指南，ACG）

随着影像学技术的发展，PCLs的检出率逐年增加，越来越受到临床医师的关注。目前，手术切除依然是其唯一可行的根治方法。然而由于病理学分型繁多，PCLs的术前定性诊断仍是一大难题，术前模糊诊断常见、误诊率高、术前精确到亚型的正确诊断率仅为33%。这可能与我国胰腺外科医师多选择CT作为PCLs的检查方法有关（CT∶MRI为73.9%∶33.7%），因而提高MRI的检查比例或许有助于PCLs的鉴别诊断。

2000年以来，国内外相继颁布了多个PCLs的诊治指南，但大多都缺乏高质量循证医学证据的支持。尽管如此，PCLs尤其是胰腺囊性肿瘤的研究还是取得了较大的进展。例如对于恶变潜能较高的IPMN，多个指南均一致将存在肿瘤相关性黄疸、增强壁结节≥5 mm或主胰管扩张≥10 mm作为绝对手术指征。另外，鉴于年轻患者复发和恶变的风险逐年增加，过去内科非手术治疗及随访策略正渐渐被摒弃，取而代之的是更为积极的倡议——囊肿直径＞2 cm的年轻患者只要耐受均应行手术治疗，而5年的观察时间窗也理所当然地延长至终身。PCLs的总体预后较好，如何早期筛查高危病例，以及平衡手术治疗与非手术观察的利弊仍然是广大临床医师将长期面临的问题。

作者：王杰钦   来源：胰腺病杂志