大连克罗恩病新型生物制剂安全性知多少？
2021-10-29 有人浏览 未知克罗恩病新型生物制剂安全性知多少？
克罗恩病（Crohn's Disease，CD）是一种肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变可累及全消化道，呈节段或跳跃式分布，是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）临床常见类型之一。传统治疗药物对中重度CD患者疗效不理想，近年来肿瘤坏死因子抑制剂类药物（英夫利西单抗，阿达木单抗），抗整合素单抗（维多珠单抗）以及IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）等新型生物制剂的应用对CD的诱导缓解与维持治疗有了新的突破。学者们也越来越关注生物制剂使用的安全性，表1通过各药品说明书中对特殊人群中使用注意事项对比，对安全性信息有一个初步的了解。
表1 说明书中各生物制剂特殊人群/疾病中的使用
人群/疾病 | 英夫利西 单抗1 | 阿达木 单抗2 | 乌司奴 单抗3 | 维多珠 单抗4 |
肿瘤 | 慎用 | 慎用 | 慎用 | 慎用 |
活动性结核 | 禁忌 | 禁忌 | 禁忌 | 禁忌 |
中重度心衰 | 禁忌 | 禁忌 | - | - |
侵袭性真菌感染 | 禁忌 | 禁忌 | - | - |
儿童 | 适应证 | - | - | - |
65岁以上老人 | 慎用 | 慎用 | 慎用 | 慎用 |
TNF-α抑制剂类药物自1998年获批上市，积累了丰富的临床证据，疗效与安全性已得到广大临床医生的认可。
整合素类单抗那他珠单抗于2004年在美国上市用于治疗CD后发生罕见不良反应进行性多灶性白质脑病于2005年撤市，2014年肠道特异性抗α4β7整合素抗体维多珠单抗获批上市。
IL-12和IL-23在免疫介导的炎症性疾病中发挥了关键作用，乌司奴单抗作为IL-12/23抑制剂，在CD早期炎症和慢性炎症中均发挥重要作用，之前我们分别讲解了以及与，本期我们一起解读乌司奴单抗治疗CD的安全性。
一、感染
免疫调节药物，包括糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂，都有可能因抑制人体免疫应答而增加感染的风险，尤其在高龄或健康状况较差的患者，或者多种免疫抑制剂联用，其风险会明显增加。
在CD随机临床试验中，乌司奴单抗与安慰剂相比没有增加感染风险5。II/III 期临床研究中的安全性汇总数据显示乌司奴单抗和安慰剂治疗CD相比引起的安全性事件在数值上更少（每100患者年发生的严重不良反应事件：35.4 vs. 43.8；每100患者年发生的严重感染：6.4 vs. 6.9）（图1）。
1
结核感染
TNF-α抑制剂有诱发潜伏结核杆菌激活或新发感染的风险，因此在包括中国在内的结核病高发国家，都很重视生物制剂治疗前后对结核杆菌的监测和管理。在乌司奴单抗治疗CD为期3年临床研究（IM-UNIT LTE）中仅有一例因高危暴露和一例安慰剂组患者结核感染报道，有学者对于II/III期临床研究中乌司奴单抗和抗TNF诱发活动性结核感染的风险进行对比，IL-12/23抑制剂的活动结核感染的发生率仅为0.02/100患者年，远低于TNF-α抑制剂的0.28/100患者年（图2）6。
2
乙型肝炎病毒（HBV）和
丙型肝炎病毒（HCV）感染
乌司奴单抗多个适应证的II/III期临床研究的汇总数据（6581例患者）显示，在治疗前进行过HBV/HCV筛查的患者中，乌司奴单抗增加活动性感染的风险极低。截止于III期研究44周随访，HBV/HCV活动性感染发生率仅有0.1%，数值上低于安慰剂组（0.2%）（图3） 7
图3 乌司奴单抗不同临床试验中活动性HBV/HCV感染发生率
二、恶性肿瘤
乌司奴单抗在CD、银屑病和银屑性关节炎临床研究的对照期内，除非黑色素瘤皮肤癌以外患者的恶性肿瘤发生率为每100随访患者年0.12（1/829），而安慰剂组为每100随访患者年0.26（1/385）。非黑色素瘤皮肤癌发生率与安慰剂组相当（每随访患者年：0.48 vs. 0.52），在所有克罗恩病研究中共有10935位患者纳入随访，非黑色素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤发生率为每100患者年0.53，与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当3。
三、输注反应
IM-UNITI试验中研究者评估患者注射部位发生的相关不良反应并记录注射处反应（ISR），乌司奴单抗注射后1小时内发生的不良反应记录为输注相关不良事件（AEAI），经44周随访结果显示乌司奴单抗的输注反应发生率与安慰剂组相似（图4）8。
乌司奴单抗2016年被美国FDA批准用于治疗CD，自2008年首先获批用于治疗银屑病至今已有10余年长期使用数据，累计1 375 007随访患者年，临床研究和真实世界证明乌司奴单抗具有良好安全性，乌司奴单抗组间安全性特征未观察到明显的剂量效应关系。CD研究中乌司奴单抗对严重感染、恶性肿瘤、输液反应等安全性事件以及严重的重大心血管不良事件（MACE）均无明确影响，安全性数据与已获批的其他适应证（银屑病和银屑病关节炎）中观察到的数据一致9,10。
大量研究表明抗IL-12/23单抗在CD领域中的良好的疗效与安全性，相信随着首个新靶点IL-12/23抑制剂乌司奴单抗的即将到来，会开启IBD的白介素治疗时代，为中国CD患者带来新的治疗选择。
中山大学附属第一医院陈旻湖教授
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