炎症性肠病（IBD）的治疗，我们可以做得更好—— Treat to Target
作者：Frank 周毅骏
生物制剂时代已经走过10余年。面对日益丰富的药物，我们不禁要问：IBD的治疗，我们是否可以做得更好？2015年国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）针对IBD的治疗提出了Treat to Target的目标，即IBD的达标指标。
IBD的达标治疗
图片引自：http://www.mentoringinibd.com/optimizing-management-using-the-treat-to-target-approach/
1. 黏膜愈合的重要性：
IBD治疗的目标经过了如下的演变过程：临床症状缓解/患者个人生活质量评分提升→实验室指标的缓解，包括C反应蛋白（CRP），钙卫蛋白的复常→内镜、影像学缓解→黏膜愈合，改变疾病进程。黏膜愈合之所以如此重要，理由如下：
① 临床症状缓解≠黏膜愈合：2014年发表在Gut杂志的SONIC研究纳入了188名经过内镜下评估证实存在溃疡的克罗恩病（CD）患者，经过治疗后，在第26周进行评估，有136名患者达到了临床缓解，即临床疾病活动指数（CDAI）＜150分，然而，其中只有53%的病人真正实现了黏膜愈合，42%实现了黏膜愈合+实验室指标缓解。因此，得出结论，CDAI评分与真正意义上的黏膜愈合存在差距，所谓的临床症状缓解，并不意味着黏膜炎症的消退。
② 黏膜愈合才能真正意义上延缓或阻止疾病进展：CD是一种肠道自毁性疾病，从其临床进展角度来看，即使达到了临床缓解，可能仍然存在肠道炎症，引起瘘管、脓肿、狭窄，需要反复手术治疗。只有实现黏膜愈合，才能有效阻断疾病进程。
③ 黏膜愈合可以带来更好的临床结局：欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）曾提出尽早地达到黏膜愈合可显著降低复发率、住院率、肠道损伤（包括狭窄、瘘管）、需要手术的比例、术后临床复发的风险。同时在溃疡性结肠炎（UC）患者中可降低结肠癌的风险。
2. IOIBD针对CD及UC的治疗目标
IOIBD根据Treat to Target的要求对CD和UC提出了如下目标：
从表中可见，CD及UC的达标治疗要达到临床缓解+内镜缓解，UC因部分患者可通过乙状结肠镜检查，所以随访的频率相对较CD更频繁。CD的评估手段除了内镜以外，磁共振弹性成像（MRE）、超声等手段也开始加入推荐意见。而值得注意的是，就目前治疗手段而言，组织学的缓解可能很难达到，因此组织学并未被纳入到治疗目标内，这可能也是未来我们需要努力的方向。
1. 现阶段对“黏膜愈合”的认识：
黏膜愈合=溃疡消失
前面反复提及黏膜愈合的概念，目前各大文献中也无统一的定义，根据文献统计来看，在临床活动中将“内镜下溃疡消失”定义为黏膜愈合是比较合理的。所谓的完全黏膜愈合特指通过内镜检查既往炎症部位恢复正常黏膜外观，溃疡、糜烂的宏观及组织学炎症完全消失。
2. CD的疗效评价体系
从最初的CDAI评分开始，CD的疗效评价体系经历了如下的历程：
图片引自：Allen P B , Peyrin-Biroulet L . Current Opinion in Gastroenterology, 2013, 29(4):397-404.
进入黏膜愈合时代后，内镜下评分越来越被重视。IOIBD推荐使用CDEIS（CD Endoscopic Index of Severity）和SES-CD（Simple Endoscopic Score for CD）评分系统来评价内镜缓解和应答。从临床应用角度来看，SES-CD相对更加简单，分别从溃疡大小、溃疡面程度、受影响面积程度、是否存在狭窄这四方面分别评价回肠、右半结肠、横结肠、左半结肠、直肠，最后给出总分，最高分为65分，具体如下：
翻译自：Chambrun G P D , Peyrin-Biroulet L , Marc Lémann, et al. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2009, 7(1):15-29.
IOIBD将SEC-CD≤2分定义为内镜缓解，CDEIS或SES-CD下降≥50%定义为内镜应答。与此同时，当内镜无法观察到病变时，IOIBD依然推荐MRE评估作为目标。CRP、粪钙卫蛋白只能作为辅助评价黏膜愈合的指标。
3. UC的疗效评价体系
UC的评价体系相对比较简单，目前公认的是Mayo评分，此评分也依然被IOIBD推荐。
1. 精准评估基线水平，
确定合理的治疗方案
CD患者基线评估存在以下要点：①识别高危因素，针对早期中重度的CD患者，高度警惕以下高危因素：诊断时患者年龄小于40岁或预计诊断后患者的生存期大于30~40年，病变累及范围广泛，存在肛周病变或严重的直肠病变，深溃疡，已行手术治疗，出现狭窄或穿孔。② 抓住治疗时间窗：在尚未出现并发症之前，一般是疾病开始的18个月内，早期使用改善病情的药物，可能可以改变疾病进程。
图片引自：Allen P B , Peyrin-Biroulet L . Current Opinion in Gastroenterology, 2013, 29(4):397-404.
CD患者的治疗方案基本为如下的3大策略：① early top-down（早期降阶梯）：此方案是目前最主流且被最推崇的方案，一旦存在上述提及的高危因素中的任意一项，建议早期使用生物制剂快速诱导缓解，有助于改善病情；② accelerated step-up（快速升阶梯）：若不存在上述高危因素，可先尝试激素+免疫抑制剂治疗，一旦病情控制欠佳，快速升阶梯至生物制剂；③conventional step-up（传统升阶梯治疗）：此方案目前已经不作为一线推荐。
图片引自：Ordas I , Feagan B G , Sandborn W J . Gut, 2011, 60(12):1754-1763.
UC患者的基线评估相对简单，重点是规范、全面，需要包括临床类型、病变范围、疾病活动性的严重程度，肠外并发症等。
UC的治疗始终遵循经典的step-up方案，根据病情的严重程度，依次选择5-ASA制剂，糖皮质激素，免疫抑制剂及生物制剂。
2. 合理用药，要选择能够促进黏膜愈合的药物
CD用药中，无论是在诱导缓解还是维持缓解中，硫唑嘌呤及生物制剂均证实可使其达到黏膜愈合。需要重点关注的是，5-ASA已经不推荐用于CD的治疗，它对黏膜愈合也无帮助。免疫抑制剂甲氨蝶呤的黏膜愈合作用尚待证实。
UC用药中，无论是在诱导缓解还是维持缓解中，5-ASA制剂，糖皮质激素，硫唑嘌呤及生物制剂均证实可使其达到黏膜愈合。
3. 根据随访结果，及时优化治疗方案
如果在随访过程中，患者并未达标，则需要考虑优化治疗方案。在UC患者中，若低阶梯药物效果不理想，则考虑升阶梯治疗，如果出现激素依赖或激素抵抗，需尽快升阶梯至生物制剂。CD患者中比较常见的是生物制剂应答效果不佳，可遵照下图流程处理：
图片引自：中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中华炎性肠病杂志, 2018, 2(4):253-259.
针对达标治疗的流程，基本总结为下图：
图片引自：Drescher H, Lissoos T, Hajisafari E, et al. The Journal for Nurse Practitioners, 2019, 676-681.
综上所述，在起始治疗时，做好基线期评估，风险分层，制定治疗目标；在治疗中及时随访评估，一般治疗后1~3个月对临床症状、血清学指标及药物浓度进行监测，在治疗6~9个月（CD）或3~6个月（UC）进行内镜复查，判断患者是否达到黏膜愈合；对于已达标的患者，继续长程维持治疗，对于未达标的患者，优化治疗方案。我们的目的只有一个，控制肠道炎症，避免致残性的并发症。有了Treat to Target，IBD的治疗我们可以做得更好。
