乙肝母婴阻断中抗病毒问题的争议
【为什么要抗病毒】
虽然乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）已被公认为最有效的母婴阻断方法，但HBsAg 阳性孕妇所生新生儿联合免疫后仍有5％～10％感染HBV。如果孕妇高病毒载量（HBV DNA ＞2 ×106 IU/ml），母婴传播率可以高达20％以上。而对高病毒载量的孕妇，通过在妊娠晚期短期口服核苷酸类似物（NAs）抗病毒治疗，可以降低孕妇分娩时血清HBV DNA载量，进一步减少甚至完全阻断围产期HBV母婴传播。现有的抗病毒药物如替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）均有“零”传播的报道。如图
【为什么仍有不建议抗病毒意见】
来自泰国的一个研究（N Engl J Med，2018，378(10)：911-923），这是一个多中心、双盲、安慰剂、随机对照的研究，2013~2015年共入选331名HBV感染孕妇，163名使用安慰剂，168名使用TDF抗病毒，对高病毒载量孕妇在妊娠晚期加用抗病毒药物与未加用抗病毒药物治疗组相比，并没有显著降低HBV母婴传播的发生率(0对比2％)，两组的差异在统计学上没有意义（如下图）。
在这个研究中，TDF组婴儿6个月时的体重较安慰剂组偏轻，虽然两组的差异在统计学上没有意义。TDF是对骨骼钙、磷代谢有副作用的药物，目前尚没有足够的大样本证据，肯定对婴儿无影响，也没有肯定有影响的研究发表。
一个来自美国14个临床中心的研究（Clin InfectDis. 2015 Sep 15;61(6):996-1003.），显示妊娠晚期暴露TDF的新生儿全身骨矿物质含量比未暴露婴儿低12％，母亲使用替诺福韦与新生儿BMC显著降低相关。
替诺福韦最早是使用于HIV感染病人的药物，在HIV母婴阻断过程中，发现母亲使用替诺福韦与未感染HIV的美国儿童1岁时的下半身长和头围有关。但随访研究显示，在2岁时，暴露组和非暴露组全身骨矿物质含量无显著性差异（Pediatr Infect Dis J. 2017Feb;36(2):189-197.）。
这些认识也是主张不建议通过使用抗病毒药物来达到母婴阻断的依据。
【抗病毒的阈值】
孕妇病毒量越高，传播的可能性越高也几乎是共识，我国指南建议孕妇孕中晚期HBV DNA>2×106IU/ml，而欧美指南建议抗病毒治疗的阈值为HBV DNA>2×105IU/ml。研究发现，孕妇分娩时血清HBV DNA<6 log10IU/ml时，新生儿采用乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫后几乎没有发生HBV母婴传播（Int J Med Sci，2018，15(8)：796-801．）。这里强调的是，指南的病毒载量都是最敏感方法检测，而现在各个医院尤其基层医院的PCR检查方法难以统一，在应用这些指南指导临床需注意差异性。
【HBsAg也是预测是否抗病毒有效指标】
一份来自我国台湾的研究认为（Hepatology. 2016 Nov;64(5):1451-1461.）HBsAg也是预测是否抗病毒有效指标。他们登记了526对母亲HBsAg阳性的母婴。测定围产期孕妇病毒载量和HBsAg定量。婴儿HBsAg血清阳性6个月以上为慢性感染。结果表明，母亲HBsAg与母亲病毒载量呈正相关，准确预测母亲病毒载量在6、7、8log10 IU/ml以上，受试者操作特征曲线下面积分别为0.97、0.98、0.95。19名婴儿被慢性感染。在对其他危险因素进行调整后，母亲HBsAg水平与感染风险显著相关。用母亲HBsAg定量预测感染的AUC与用母亲病毒载量预测感染的AUC相当（0.89 vs. 0.87；P=0.459）。孕妇HBsAg水平为4、4.5和5 log10 IU/ml时的估计感染率分别为2.4%（95%CI：0.1~4.6；P=0.04）、8.6%（95%CI：4.5~12.7；P<0.001）和26.4%（95%CI：12.6~40.2；P<0.001），认为母亲HBsAg定量可预测婴儿感染和母亲病毒载量。HBsAg水平高于4~4.5 log10IU/ml的孕妇可考虑抗病毒治疗，以阻断母婴传播。
【抗病毒的时机选择】
关于孕妇开始口服NAs的时间是24～28周还是28～32周的问题，也是争议问题之一，如下图。
显然，抗病毒的时机存在中西方的差异，我国的指南建议尽早，24~28周，按照近期发表的TDF和富马酸丙酚替诺福韦III期临床试验结果显示，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎，无论选择TDF还是富马酸丙酚替诺福韦，治疗4周后，HBV DNA平均下降2～3 log10 IU/ml，治疗12周时HBV DNA才下降4 log10 IU/ml。因此如果想让孕妇HBV DNA降至5 log10 IU/ml以下，至少要口服NAs超过12周，也就是最好在孕24～28周开始用药。如果单纯从抗病毒效果角度出发，显然抗病毒越早越好，尤其对于HBV携带者，病毒复制大多在108 IU/ml以上，在笔者母婴阻断失败的病例中都是因为病毒载量太高，最后分娩时，病毒仍未到不可测水平而发生的。
【个人意见】
学习指南和文献是为了更加规范和正确地指导临床工作，但指南和文献太多，会出现选择纠结，如同钟表太多，反而不知道时间，时间的选择尚有标准时间来纠正。指南不可能有指南的指南。个人学习后形成的建议是，HBsAg阳性的女性，在妊娠前一定需要超敏HBV DNA检查（COBAS）和HBsAg定量检测。106IU/ml以上选择抗病毒预防，105IU/ml及以下结合HBsAg水平，如果HBV DNA达不到106IU/ml，而HBsAg高于4~4.5 log10IU/ml，充分征求病人及家属意见决定是否抗病毒。抗病毒时间在孕24周。个人临床经验，供参考！
致谢，部分图片来自窦晓光教授的幻灯。
作者：谭友文 来源：老谭说肝病
