大连新靶点，新时代丨白介素通路靶向治疗IBD —

2021-12-26 00:30 来源：未知【我要咨询】【我要预约】编辑：admin

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新靶点，新时代丨白介素通路靶向治疗IBD — 机制篇

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种主要累及胃肠道系统的慢性复发性疾病。IBD具有进展性和破坏性，可引起各种并发症，包括狭窄、脓肿、瘘管以及与结肠炎相关的肿瘤，严重影响患者生活质量，为患者和社会带来严重经济负担。目前国内生物制剂（抗TNF单抗）及免疫调节剂是诱导及维持IBD缓解的重要药物，但远不能满足临床需求。近年来国内外对IBD发病机制认识不断加深，特别是IL-12和IL-23信号通路的发现¹，同时大量临床研究试验的结果鼓舞人心，IBD临床诊疗迎来重大突破，也使得IBD的治疗目标在不断升级。

一、IL-12和IL-23在IBD中的发现

早在上世纪90年代就有实验提示IL-12和IL-23在IBD中作用，随后2006年的一项全基因组关联研究（GWAS）的研究正式揭示IL-12/IL-23信号通路在IBD发病机制中重要地位¹ 。IL-12最早发现是源于1989年对NK细胞分泌的可抑制造血干细胞的克隆的细胞因子的鉴定，IL-12是由IL-12p40和IL-12p35和两个亚基构成，后随着研究的深入发现，p40亚基还可以和另外一种亚基（p19）结合形成一个全新的二聚体，也即IL-23，两者在功能上并不相同。而后大量研究显示IL-12和IL-23介导的免疫学效应在包括IBD的多种自身免疫性疾病中发挥重要作用²。

二、IL-12和IL-23的结构和信号传导

IL-12和IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着共同的亚基p40，位于信号转导的上游。IL-12和IL-23的两个亚基分别与相应的受体结合后会激活JAK2和TYK2激酶，在下一步的转录因子激活层面，IL-12激活STAT4，而IL-23激活STAT3和STAT4转录因子，从而引发下游的一系列基因的表达，发挥其生物学功能³（图1）。

图1 IL-12和IL-23信号通路的示意图³

三、IL-12和IL-23的生理功能

及在IBD中的免疫学作用

众所周知，固有免疫和适应性免疫在维持人体免疫稳态发挥重要作用。

固有免疫方面，IL-12和IL-23由机体的“预警细胞”（如树突状细胞和巨噬细胞）响应微环境信号而产生，IL-12可刺激I型固有免疫细胞（ILC1）的分化并产生I型细胞因子如IFNγ和TNF；IL-23可刺激ILC3及γδT和NKT细胞的分化，并产生IL-17A、 IL-17F、IL-22和GM-CSF等炎症因子。正常人体肠道有着丰富的不同类型的ILCs，IL-12/23通路在维持肠道ILCs的平衡及肠道稳态有着重要的作用⁴，因而抑制IL-12/23的异常上调可迅速改善肠道炎症状态。

IL-12/23通路同样在适应性免疫方面也扮演重要角色。IL-12可直接刺激CD4⁺辅助T细胞（Th）分化为Th1细胞产生IFNγ；IL-23是刺激Th17细胞分化后期阶段的关键细胞因子，IL-23在特殊环境条件下和其他细胞因子（TGFβ等）的共同作用下，会促进Th17细胞的表达，刺激Th17细胞分泌IL-17家族的包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF等具有促炎症的作用细胞因子²（图2）。

IL-12/23通路在调节黏膜免疫及诱发IBD的慢性肠道炎症和癌变中扮演重要角色。大量研究显示IL-12/23介导的肠道固有免疫细胞（ILCs）的失衡在IBD，尤其CD的肠道炎症中有重要作用；同时IL-12/23介导的Th细胞向Th1和Th17效应细胞的分化，在IBD的长期持续炎症中扮演重要角色⁵，因此抑制IL-12/23通路可以长期有效治疗IBD。而结直肠癌的发生和肠道的长期慢性炎症是有密切关系，尤其对于IBD这种慢性肠道炎症性疾病。近年来研究还发现结肠炎相关的黏膜细胞异型增生和IL-23产生过多有关，甚至有研究显示IL-23可以通过Th17通路促进结直肠癌肿瘤细胞的增殖和进展⁶。

图2 IL-12和IL-23在炎症中的作用⁴

四、IL-12和IL-23靶向拮抗

在IBD治疗中的前景

随着IL-12和IL-23在IBD机制研究的不断突破，IBD治疗也迎来白介素靶点百家争鸣的时代⁵。

抗IL-12/23单抗（乌司奴单抗），是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，通过特异性调节肠道固有免疫从而迅速缓解肠道免疫炎症状态，在适应性免疫中从上游阻断多种效应T细胞的分化，防止疾病不同表型转移，达到IBD治疗的长期疗效（图３）⁷。乌司奴单抗2008年首先获批用于治疗银屑病，2016年被美国FDA批准用于治疗CD，2019年10月已获得FDA批准治疗UC。

图３乌司奴单抗和结合靶点⁷

抗IL-23单抗中，Brazikumab和Risankizumab治疗CD，以及Mirikizumab治疗UC的II期临床研究结果都显示出良好的疗效，而Guselkumab治疗CD的全球II/III期临床试验（GALAXI）也正在招募患者中，值得期待的是这项研究还比较了与抗IL-12/23治疗CD的疗效^4,8。

乌司奴单抗2019年5月已被国家纳入临床急需境外新药名单，有望于近期获批用于治疗CD。乌司奴单抗在全球拥有逾十年的临床使用数据，良好的疗效和安全性已被大量真实世界研究验证，期待乌司奴单抗的到来能够为中国CD患者带来新的治疗选择。

中山大学附属第一医院陈旻湖教授

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References

1．Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006;314:1461–1463.

2．Moschen AR, Tilg H, Raine T. IL-12, IL-23 and IL-17 in IBD: immunobiology and therapeutic targeting. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:185–196.

3．Kashani A, Schwartz DA. The Expanding Role of Anti-IL-12 and/or Anti-IL-23 Antibodies in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2019;15:255–265.

4．Argollo MC, Allocca M, Furfaro F, Peyrin-Biroulet L, Danese S. Interleukin-23 Blockers: Born to be First-line Biologic Agents in Inflammatory Bowel Disease? Curr Pharm Des 2019;25:25–31.

5．Friedrich M, Pohin M, Powrie F. Cytokine Networks in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease. Immunity 2019;50:992–1006.

6．Neurath MF. IL-23 in inflammatory bowel diseases and colon cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2019;45:1–8.

7．Benson JM, Sachs CW, Treacy G, et al. Therapeutic targeting of the IL-12/23 pathways: generation and characterization of ustekinumab. Nature Biotechnology 2011;29:615–624.

8．Wong U, Cross RK. Expert opinion on interleukin-12/23 and interleukin-23 antagonists as potential therapeutic options for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Opinion on Investigational Drugs 2019;28:473–479.