这类心血管疾病患者的幽门螺杆菌根除治疗方案需谨慎
幽门螺杆菌（Hp）感染可导致胃炎，胃和十二指肠溃疡以及胃癌，而Hp根除治疗是胃癌防控的最重要的手段。目前我国共识推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗菌药物）作为主要的经验治疗根除Hp方案（推荐7种方案见表1）。而由于四环素、呋喃唑酮不良反应较大并且我国大多数地区无法获得药物，含有四环素或呋喃唑酮的方案难以广泛应用于临床。因此阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星相比之下更为常用。
表1 我国第五次共识推荐的Hp根除四联方案中抗菌药物组合、剂量和用法
然而在这些可用治疗选择中，克拉霉素和左氧氟沙星均与QTc间期的显著延长相关。由于常用治疗方案包括克拉霉素或左氧氟沙星，因此对于有QTc间期延长风险的患者，选择最合适的方案可能具有挑战性。
QTc间期延长与抗菌药物的相关性
在心电图上测量的QT间期代表心室复极化的时间，并且可以通过如心率等因素进行校正。一般而言，男性大于450毫秒（ms）且女性大于470ms的校正QT（QTc）间隔被认为是适度延长，而QTc≥500ms被认为是严重延长，并且可能导致尖端扭转型室性心动过速（TdP），危及生命的室性心律失常和死亡。
QTc间期延长的可识别风险因素包括电解质异常、心血管疾病、遗传、女性、年龄增加，以及药物。电解质异常包括低钾血症（钾水平<3.4mEq/L [<3.4 mmol/L]），低镁血症（镁水平<2.4 mg/dl [<1 mmol/L]）和低钙血症（钙水平<8.4mg/dl [<2.1 mmol/L]）与QTc间期的显著延长（> 10ms）相关。一种延长QTc间期的药物（如大环内酯类抗生素）大约延长10~15msQTc间期，其他药物的作用则要小得多（约5ms）。一般而言，接受氟喹诺酮和大环内酯类抗生素治疗的患者尖端扭转型室性心动过速风险非常低，即使是有其他危险因素的患者也是如此。然而，一份病例报告描述了一名63岁女性患有QTc间期延长的危险因素，接受克拉霉素进行Hp根除，随后发展为尖端扭转型室性心动过速。当开始治疗时，提供者应考虑在伴有心脏病的QTc间期延长高风险患者中获得基线心电图和基础代谢组，以确定最佳治疗方案。
心肌细胞膜上存在多种离子通道，分别调控内向及外向离子流，在心肌电活动及机械收缩中发挥重要作用。其中，一种电压依赖性钾离子流——快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)是心室肌动作电位3相中的重要外向电流，它的存在促使动作电位2相(平台相)结束，其通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因 HERG (Human Eher-a-go-Related Gene)表达及调控。某些氟喹诺酮类抗生素具有阻滞Ikr的电生理特性，使心肌复极明显延缓。动作电位时间延长，在此基础上诱发早期后除极(Early Afterdepolarization，EAD)及其触发活动, 导致TdP。
QTc间期延长的Hp根除治疗二线方案
对于有QTc间期延长或有QTc间期延长风险的患者，在美国胃肠病学会（ACG）推荐的一线治疗策略为不包括克拉霉素和左氧氟沙星的铋剂四联疗法。对于无法接受铋剂四联方案或铋剂四联疗法失败的患者，医疗服务提供者被迫选择抢救治疗方案。对于QTc间期延长的患者，挽救疗法包括基于利福布汀的三联疗法，基于阿莫西林的双重疗法和基于阿莫西林的三联疗法。选择最佳补救方案需要仔细评估耐药性以及抗生素耐受性。因此，以下部分将重点介绍这些二线治疗方案的比较效果。
与一线治疗相比，评估基于利福布汀的三联疗法效果的研究得出了不同的结果。在西班牙进行的一项多中心RCT比较PPI，阿莫西林和利福布汀与铋剂四联疗法治疗7天的疗效。基于利福布汀的三联疗法与铋剂四联疗法相比，根除率显著降低（44％ vs. 70％，P=0.009）。另外，在意大利进行的另一项研究发现，使用基于利福布汀的三联疗法是有效的一线（根除率88％）和二线治疗方案（根除率79％）。最后，在21项随机对照试验的荟萃分析中，与基于阿莫西林的三联疗法相比，基于利福布汀的三联疗法的根除率较低（68％ vs 82％，P=0.283），而与铋剂四联疗法根除率相当（66％ vs. 67％，P=0.87）。
基于阿莫西林的二联疗法已显示出与基于利福布汀的三联疗法相当的根除率。在台湾进行的前瞻性多中心RCT中，基于阿莫西林的二联疗法被评估为Hp的一线治疗。患者被随机分为阿莫西林和雷贝拉唑14天（阿莫西林二联疗法），阿莫西林和雷贝拉唑5天，然后是甲硝唑、克拉霉素和雷贝拉唑5天（序贯治疗），或基于阿莫西林的三联疗法7天。与研究定义的序贯疗法（85%）和基于阿莫西林的三联疗法（81％）（P<0.001）相比，接受阿莫西林二联疗法（95％）的患者在治疗完成后4~8周的根除率显著更高。这些研究结果在一项荟萃分析中得到了验证，该分析发现大剂量阿莫西林二联治疗（阿莫西林≥2g/天，PPI每日两次以上）与其他补救治疗相似，包括基于利福布汀的三联疗法和铋剂四联疗法。
总之，铋剂四联疗法为QTc间期延长患者的首选治疗方案。该方案的疗效已经在几个大型临床对照研究中证明为Hp的一线补救治疗。对于有禁忌证的患者、无法耐受铋剂四联疗法的患者或初始治疗失败的患者，替代选择包括基于利福布汀的三联疗法、基于阿莫西林的二联疗法和基于阿莫西林的三联疗法。鉴于相似的疗效、较低的药物负担、无明显的药物相互作用和较低的不良反应风险，基于阿莫西林的双联疗法可被视为罹患QTc间隔或QTc间隔延长患者的铋剂四联疗法的替代方案。
参考文献：
1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组，全国幽门螺杆菌研究协作组. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志. 2017. 56(7): 532-545.
2. Nguyen CT, Davis KA, Nisly S, Li J. Treatment of Helicobacter pylori in Special Patient Populations. Pharmacotherapy. 2019 Aug 10. doi: 10.1002/phar.2318.
3. 邓万俊. 氟喹诺酮类抗生素的心脏毒性. 国外医药抗生素分册. 2004. 25(5): 198-201.
