大连为消化道黏膜再穿铠甲——剖析黏膜保护剂

胃黏膜是胃与外界直接接触的场所，有着多种防御机制以保证其不被外界的各种刺激损毁。各种遗传及环境因素，细菌感染、胆汁酸、药物、情绪变化等，都可损伤胃黏膜，防御机制一旦被打破，将导致胃组织结构破坏并且功能失调，严重影响患者生活质量。维持胃黏膜自身防御机制稳定并及时修复功能缺陷，可预防和逆转不良化生及恶变。提升胃黏膜防御能力，加固城池壁垒，需要功能多效且副作用少的黏膜保护剂。

胃黏膜结构及功能的完整性对维持胃正常生理功能至关重要，而其完整性主要取决于防御及损伤因素能否平衡。胃黏膜的防御机制包括以下部分：

胃黏膜表面的凝胶层即为黏液屏障，由胃上皮、腺细胞及黏液细胞共同分泌的黏液及HCO3 ^- 形成，具有粘滞性和疏水性。其附着于胃黏膜表面，可缓解食物机械摩擦对胃黏膜的刺激与损伤；并且黏液层具有一定的厚度，可抵御胃蛋白酶对胃本身的消化作用，同时黏液层内含有丰富的HCO3 ^- ，能够中和H⁺，减缓H⁺渗透的速度。

由上皮细胞及细胞间连接共同组成。胃黏膜上皮细胞不断更新，从而使损伤上皮快速修复；并且上皮细胞间通过紧密连接、中间连接、桥粒等，能有效阻止H⁺及胃蛋白酶反扩散，对胃黏膜具有重要的保护作用；胃黏膜上皮细胞基侧膜有两套离子转运系统，即H⁺/Na⁺交换和CI^-/HCO3^-交换，可有效抗酸^[1]。

研究显示胃黏膜微循环是胃黏膜保护机制的重要环节，而胃黏膜血流（GMBF）能够直接反映胃黏膜微循环状态^[1]。GMBF能够为胃黏膜的生长、修复提供营养，清除代谢产物、炎性因子及有毒物质，能够为胃上皮提供HCO3 ^-，并从组织中携带走或中和反渗的、过量的H⁺，以抵御胃酸对黏膜的侵蚀^[2]。

此外，黏膜上皮细胞合成前列腺素、热休克蛋白（HSP）、三叶因子（TFF）、抗菌肽等，通过增加GMBF，调节H⁺及HCO3 ^-分泌，增加黏液分泌，促进上皮细胞及细胞间紧密连接、生长修复等途径，来抵御有害因子破坏，促进胃黏膜修复。

多种因素如遗传基因、细菌感染、胃酸分泌过多或过少、胆汁酸刺激、不良饮食习惯、某些药物等都可导致胃黏膜屏障功能受损，进而出现胃黏膜炎症、糜烂和溃疡，甚至出现肠化生或恶性肿瘤。

Hp经过口腔进入胃肠后，部分可借助其鞭毛运动穿过黏液层，在黏液层和胃窦的黏膜上皮层定居。Hp可产生尿素酶，分解尿素产生氨，氨可中和胃酸。同时，Hp可产生多种细胞毒素和毒力因子直接导致细胞损伤，并且促使细胞产生多种炎性介质；其本身含有的多种抗原成分可诱导机体产生自身免疫反应^[3]。

胃酸可消化食物并维持胃内的内环境平衡。若胃酸过多会破坏了胃部的酸碱平衡度，从而刺激胃黏膜，发生糜烂甚至溃疡；对于自身免疫性胃炎，因自身抗体攻击壁细胞，导致分泌胃酸会减少，也会造成胃部炎症的形成。

在胆汁反流性胃炎中含有胆酸、溶血磷脂酰胆碱和胰腺分泌液的十二指肠内容物异常地反流入胃，破坏胃黏膜屏障，引起氢离子向上皮细胞内反渗，造成胃黏膜慢性炎性反应、糜烂甚至溃疡。胆汁酸长期作用于胃黏膜的结局是诱导细胞凋亡或坏死，以及促进肠化生^[4]。

不规律饮食、高盐饮食、烟熏及油炸饮食、常吃腌制食品均可加重胃肠负担，破坏机体本身的防御机制，导致胃黏膜损伤。

聚普瑞锌由锌和 L-肌肽螯合而成。锌是人体必需微量元素，影响人体的免疫、代谢、内分泌、感觉功能，此外锌在黏膜愈合和维持上皮功能方面也发挥重要作用（图1）^[5]。

图1 锌的创口愈合作用（来源：Nutrients. 2017 Dec 24;10(1). pii E16. doi10.3390 nu10010016. ）

L-肌肽为β-丙氨酸和 L-组氨酸组成的二肽，主要分布在人体肌肉和神经组织中，其中 L-肌肽具有抗氧化和维持细胞膜稳定的作用^[5]。

聚普瑞锌作为新一代胃黏膜保护剂，兼备多重作用机制（图2）。其可特异性黏附并渗透至损伤部位，直接促进创口愈合，并且通过上调胰岛素样生长因子受体1（IGF-1）、热休克蛋白70（HSP70）等表达促进组织修复；同时，聚普瑞锌的膜稳定作用、促粘液作用以及抗炎抗氧化均进一步加固了胃本身的黏膜防御机制。此外，其抗幽门螺杆菌（Hp）和抗纤维化的作用也毫不逊色，可为临床治疗提供新的选择。

图2 聚普瑞锌黏膜下多重修复作用

一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照研究，共纳入224例胃溃疡患者为研究对象，随机分为聚普瑞锌组（n=111）、瑞巴派特组（n=113），分别治疗8周。结果显示聚普瑞锌治疗胃溃疡的内镜判断有效率及4周、8周症状改善率表现出高于瑞巴派特的趋势，但差异无统计学意义（81.48% vs. 74.31%）（图3A）。此外，在不良反应发生率方面两组没有显著性差异。结果提示聚普瑞锌治疗胃溃疡疗效与瑞巴派特片相当，且安全性良好（图3B）^[6]。

图3A  聚普瑞锌与瑞巴派特治疗胃溃疡的内镜判断有效率及4周、8周症状改善率

图3B 聚普瑞锌与瑞巴派特治疗胃溃疡不良反应发生率

同样，一项双盲III期临床试验共纳入348例伴有糜烂、出血等胃炎患者为研究对象，将其随机分为两组：聚普瑞锌组（n=179）每次75mg，1日2次；硫糖铝组（n=169），每次900mg，1日3次。结果显示：聚普瑞锌治疗胃炎的有效性高于硫糖铝颗粒（73.5% vs. 67.7%），但两组差异无统计学意义，提示聚普瑞锌可有效性治疗胃炎伴糜烂，与世界范围内广泛好评的硫糖铝具有同等效果^[7]。

ESD技术是目前内镜下治疗早期胃癌和癌前病变的常用方法。一项meta分析显示，术后联合应用PPI及胃黏膜保护剂较单用PPI治疗溃疡比较，其愈合效果更佳^[8]。有研究表明对于ESD术后患者，联合应用兰索拉唑（30 mg/d）＋聚普瑞锌（150 mg/d）治疗2个月与仅应用兰索拉唑（30 mg/d）患者比较，溃疡愈合评分更高（P＜0 .01），并且溃疡基底的突起率显著降低（P＜0 .01）^[9]。

一项来自日本的RCT研究显示，含聚普瑞锌的四联疗法的Hp根除率相比三联疗法提高了17%（P＜0.05）^[10]。同样来自我国的一项研究，纳入全国11家医院332例上消化道溃疡且Hp阳性感染的患者，随机分为3组：A组（n=113），聚普瑞锌75mg+三联疗法（奥美拉唑20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg），1日2次，为期2周；B组（n=108）：聚普瑞锌150mg+三联疗法，1日2次，为期2周；C组（n=111），三联疗法治疗，1日2次，为期2周，发现含聚普瑞锌四联疗法相比标准三联疗法可显著提高Hp根除率（81.1% vs. 61.4%，P＜0 .01）（图4）^[11]。聚普瑞锌能够降低尿素酶活性，抑制Hp感染引起的炎症和氧化应激反应。

图4 含聚普瑞锌的抗Hp四联方案根除率高于三联疗法

聚普瑞锌可有效减少肠黏膜红斑、糜烂及溃疡。有研究报道，对于长期服用阿司匹林的患者，同时服用聚普瑞锌治疗，4周后可见胶囊内镜下肠黏膜病变减轻，而对照组红斑和溃疡数目在治疗前后无明显变化^[12]。

溃疡性结肠炎（UC）患者经聚普瑞锌治疗后内镜评分显著改善。有研究表明，UC患者的血清锌浓度下降，尤其持续处于活动期的患者血清锌含量不足^[5]。同时，聚普瑞锌可以作用于T淋巴细胞发挥抗炎和免疫抑制作用。临床研究表明，活动期UC患者接受150 mg聚普瑞锌或安慰剂灌肠治疗1周后，两组Mayo评分均有所改善，但聚普瑞锌组Mayo评分降低更明显，其中对治疗有反应的患者（Mayo评分下降3分以上者）比例显著高于对照组（图5），并且直肠、乙状结肠和降结肠部位改良Matt内镜评分与治疗前相比均显著改善（图6），而接受常规治疗的对照组在治疗前后仅乙状结肠部位评分改善^[13]。表明聚普瑞锌除了修复受损黏膜外，可能发挥了其他抗炎和免疫抑制作用。

图6 聚普瑞锌治疗UC患者可以显著改善改良Matt内镜评分

器官纤维化的形成是由于大量细胞外基质（ECM）沉积所导致，肝星状细胞是产生ECM的主要效应细胞，有研究表明聚普瑞锌可抑制肝星状细胞的增殖和迁移，经聚普瑞锌处理后的细胞肝纤维化标志物表达下调^[14]。并且有临床数据证实服用聚普瑞锌150mg/d连续3年的丙型肝炎和肝硬化患者ALT、AST水平相比对照组显著降低，7年后肝癌累积发病率显著降低^[15]。

总结

胃黏膜保护机制是人体抵抗外界侵害的一道有利屏障，聚普瑞锌具有多效性，可有效增强胃黏膜防御机制，为抵抗外界危险因素侵略再添盔甲，且其不良反应少，安全可靠，为临床应用提供更多选择。